[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的呋咱NO供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及灯盏乙素的糖羧基位点进行修饰的衍生物。具体涉及这些在糖羧基位点具有哌嗪环连接臂的呋咱类NO供体取代的灯盏乙素衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

灯盏乙素(scutellarin)是从菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草中提取分离得到的一种黄酮类有效成分，为一种淡黄色固体。现代的药理学研究表明，灯盏乙素具有广泛的药理活性，包括扩张血管、增加血流量、抗凝血、抑制血小板聚集、抑制肿瘤细胞增殖和神经细胞保护等活性。近年来，关于灯盏乙素在抗肿瘤方面的研究越来越深入，相关研究表明灯盏乙素可以诱导多种肿瘤细胞凋亡。包括乳腺癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、人舌癌细胞等。其作用机制可能是通过抑制信号传导与转录激活因子(STAT3)，蛋白酶体以及激活caspase-3通路等。灯盏乙素做为一种常见的黄酮类化合物，来源广泛且在许多日常食用的植物当中均有存在，表明其具有较低的毒性。这为研发高效低毒的抗肿瘤药物奠定了良好的基础。

一氧化氮(NO)是体内重要的信使物质和效应分子，参与了多种生理和病理反应，具有广泛的生理功能。研究表明NO在免疫系统中发挥着重要的作用。在免疫细胞、内皮细胞以及其他释放NO的细胞中表现出多方面的抗肿瘤作用，一方面NO可以增强巨噬细胞对于肿瘤细胞的毒性，抑制肿瘤细胞的增殖，抑制血管生成和转移，并加速肿瘤细胞的凋亡。另一方面，NO能够抑制线粒体呼吸作用，改变铁的代谢和与一些酶的相互作用来破坏肿瘤细胞生长，从而发挥抗肿瘤作用。因此，一氧化氮供体型药物的研究备受关注。呋咱氮氧化合物(Furoxan)是一类重要的一氧化氮供体，其与某些药物分子偶联而合成的一氧化氮供体型药物可提高药物的药理活性，呋咱型一氧化氮供体已成为研发新型抗肿瘤药物的热点之一。

本发明以灯盏乙素为先导化合物，利用拼合原理，选择能够产生高浓度NO的呋咱氮氧化物作为NO供体，将其通过连接基团连接到其分子结构的糖羧基上，设计并合成了通式为I的NO供体型灯盏乙素衍生物。

发明内容

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的NO供体型灯盏乙素衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式I为所示呋咱NO供体型灯盏乙素衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，R为取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的苄基；所述的取代基为：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；R₁为取代或未取代的C₁-C₁₂烷基；所述的取代基为：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基。

进一步地，R为取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的苄基；所述的取代基为C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；R₁为取代或未取代的C₁-C₆烷基；所述的取代基为：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基。

优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或苄基；R₁为-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-CH₂CH(CH₃)-、-(CH₂)₄-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-或-(CH₂)₅-。

更优选地，R为甲基或苄基；R₁为-(CH₂)₂-。