[发明专利]一种间氨基苯乙炔的合成方法

说明书

本发明公开了种间氨基苯乙炔的制备方法，将丙酮基膦酸二甲酯和对甲基苯磺酰叠氮在强碱性条件下反应得到(1‑重氮基‑2‑氧代丙基)膦酸二甲酯；然后将(1‑重氮基‑2‑氧代丙基)膦酸二甲酯和间硝基苯甲醛在碱性催化剂条件下反应得到间硝基苯乙炔；最后将间硝基苯乙炔经过还原得到间氨基苯乙炔。本发明的一个重要特征在于使用市场易得的原料间硝基苯甲醛，这样就避免了使用价格昂贵的原料间碘代硝基苯、间溴代硝基苯或间硝基苯乙炔，降低了生产成本。操作简单，不需要高压设备，不需要真空精馏，设备要求简单，节约成本，环境污染小，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种间氨基苯乙炔的合成方法，属于有机化学和药物化学领域。

背景技术

间氨基苯乙炔，又名3-乙炔苯胺，有氨基和炔基两个官能团，可以衍生出一系列的重要中间体。结构式为：

间氨基苯乙炔本身具有很好的力学性能和很高的机械强度，可承受相当高的扭切力，且耐高温性能耐磨性能非常好，它和马来酸酐反应生成的聚酰亚胺类化合物极为重要，用这种聚合物制成的树脂具有很高的热稳定性和很高的机械强度，是一种用于合成航空、航天、军事等领域的高档树脂，可应用于飞机的尾翼和导弹的壳体；间氨基苯乙炔和喹唑啉化合物反应生成具有抗肿瘤活性的化合物，如埃克替尼、埃罗替尼等。新型抗癌药物为埃罗替尼(通用名：Erlotinib)的关键中间体。盐酸埃罗替尼由罗氏公司研发，是一种小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂,2005年在美国上市，临床上主要用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌二线或三线治疗和胰腺癌的治疗。最近已经被美国FDA批准可和吉西他滨联合作为晚期胰腺癌一线治疗。

目前，已知的式(Ⅰ)化合物制备方法主要有：

方法一：美国专利US20060224016、欧洲专利EP2433931中介绍以间卤代苯胺和2-甲基-3-丁炔-2-醇为起始原料，通过三苯基膦、乙酸钯和碘化亚铜催化下发生Sonogashira偶联反应生成1-(3-氨基苯基)-3-甲基-3-羟基-1-丁炔，再在强碱条件下加热发生消除反应得到目标产物。该方法用到价格昂贵的钯催化剂，且消除反应需加热进行，会产生大量聚合反应副产物，收率较低(文献报道66％，重复试验远低于报道值)，故不适宜工业化生产。另外文献(Org.Bio.Chem.,2003,1:4441-4450；BeilsteinJ.Org.Chem.,2011,7:426-431)中分别报道了类似的以间溴或间卤代苯胺、间碘代硝基苯等和带保护的二羟基丙基炔为起始原料，也存在上述不利因素。

方法二：美国US4125563、US6127583以间硝基苯乙酮为起始原料，三氯氧磷和无水DMF混合制备成vilsmiere试剂，将间硝基苯乙酮分批加入，制得β-氯代间硝基苯丙醛，再经强碱消除制得间硝基苯乙炔，最后还原硝基制得间氨基苯乙炔。该方法第一步反应放热剧烈，很难控制，消除反应副反应较多，最后产品分离需精馏，收率较低，故不适宜工业化生产。

方法三：专利WO2007067506，文献(Tetrahedron，2008，64(44)：10195-10200)中介绍以间硝基碘苯和三甲基硅基乙炔为原料，在双(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜或氯化亚铜催化下偶联得到(3-硝基苯基)-(三甲基硅基)-乙炔，再在微波辐射下经六羰基钼/1，8-二氮杂环[5.4.0]十一-7烯(DBU)还原得到目标化合物。该法所用原料价格昂贵，操作繁琐，总收率67％左右。