[发明专利]地喹氯铵新化合物及其组合物和用途

说明书

本发明的地喹氯铵新化合物及其组合物及制备方法和用途，具有较低的吸湿性、较好的存储稳定性及作为制剂优势的原料特性，适用于制备人或动物的急、慢性咽喉炎、扁桃体炎、口炎、舌炎、口臭、口腔黏膜溃疡、齿龈炎、阴道炎、鼠类控制生育、PKC抑制剂、抗肿瘤等的治疗或预防的卫生健康用品或药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌等药物地喹氯铵新化合物及其组合物及制备方法和用途。

背景技术

化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库等。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美国药典36版、欧洲药典6.1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现，而且具有同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。甚至调节血糖药物达格列嗪都在研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂。

热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用(张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分析研究，中成药，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示扫描(DSC)可完成药物纯度评估、鉴别、多晶态分析等多项研究(朱兵,刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业，2008,15:64-66)，(林克江,陈卫,尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型,药学学报,2002,37(1):46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常用的溶剂、温度、时间等或其它的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型(杜青,平其能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究,中国药科大学学报,2000,31(2):102-104)。在热分析领域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。

地喹氯铵，化学名为癸烷-1,10-双(4-氨基喹哪啶氯代)盐,CAS号为522-51-0，分子式为C₃₀H₄₀Cl₂N₄。地喹氯铵系季胺盐类化学杀菌剂，抗菌谱广，对革兰阳性细菌和阴性细菌、抗酸杆菌及白色念珠菌及毛发癣菌、奋森螺旋体等真菌均有较强的杀灭作用，不受血清影响，对组织无刺激性。在其化学结构中，含有两个阳离子酸性基团与一个含脂肪酸的直链肽，其阳离子与胞膜中磷脂的磷酸根相结合，使细胞膜功能受损，通透性发生改变，作用于受感染的粘膜局部，可导致菌体内的酶和代谢中间产物外漏，妨碍了细菌的呼吸和糖酵解过程，干扰细菌的代谢并使菌体蛋白发生变性，从而发挥杀菌作用。药理作用特点是杀菌范围广、作用快、效力强，几乎无毒性和刺激性，而且其杀菌性能不会因血清等有机物的存在而降低。地喹氯铵含片，已在多个国家上市，比如欧盟多国、中国、日本等，临床用于预防和治疗急性咽炎、急性扁桃体炎，以及慢性咽炎、慢性扁桃体炎，口腔黏膜溃疡、齿龈炎、喉炎、口炎、舌炎，也可作为预防和治疗上述重症咽炎、扁桃体炎、口腔黏膜溃疡、齿龈炎的联合用药、拔牙创面等口腔创伤的感染，还可以改善抽烟引起的咽部不适；白色念珠菌引起的急性假膜性念珠 病，也可以用于牙科疾患的局部治疗，并能防治口臭、阴道炎、滴虫、鼠类控制生育、作为PKC抑制剂、抗肿瘤等。早期研究发现地喹氯铵具有抗肿瘤作用，能延长膀胱癌或者结肠癌小鼠的生存时间，并且比常用的化疗药物如氨甲喋呤、顺铂等更有效地喹氯铵在体外和体内实验中均能抑制神经胶质瘤细胞的生长，此作用可能是通过促进肿瘤细胞凋亡来实现的。