[发明专利]苯磺酰胺类IDO1抑制剂、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。

技术背景

色氨酸是人体细胞维持增殖和存活所必需的氨基酸，可用于蛋白质、烟酸和5-羟色胺的生物合成。色氨酸一般从食物中摄取，超过95％色氨酸沿犬尿酸途径代谢，余下的色氨酸在神经系统和肠道中转化5-羟色氨酸和5-羟色胺，或在松果体中合成褪黑素。吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达。IDO1通过氧化裂解色氨酸降低机体微环境中色氨酸的浓度，并且产生犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸、2-氨基-3-羟基苯甲酸、喹啉酸等一系列代谢产物。细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6可诱导IDO1上调表达(Bernhardt R.Chem Rev，1996，96(1)：2841-2888)。

大量的证据表明，IDO1不仅可以催化色氨酸氧化代谢，而且还对机体的固有免疫和适应性免疫具有重要的调节作用(Munn DH，et al.Trends Immunol，2013，34(3)：137-143)。IDO1主要是通过催化色氨酸代谢导致色氨酸耗竭及其代谢产物聚积来实现其对免疫系统的调控作用：一方面，色氨酸耗竭可通过激活GCN2通路诱导T细胞分裂周期滞留于G1期，从而抑制T细胞的增殖，同时还抑制初始CD4⁺T细胞分化成辅助性T细胞17(Th17)，进而产生免疫抑制(Munn DH，et al.Immunity，2005，22(5)：633-642)。另一方面，犬尿氨酸等色氨酸代谢产物具有细胞毒性，可以杀灭T细胞和自然杀伤(NK)细胞(Frumento G，et al.J Exp Med，2002，196(4)：459-468；Munn DH，et al.J Clin Invest，2004，114(2)：280-290)，而且这些代谢产物还可以通过激活芳香烃受体(AHR)来诱导CD4⁺T细胞分化成调节性T(Treg)细胞，并促进树突状细胞(DC)转化成致耐受性DC(MezrichJD，et al.J Immunol，2010，185(6)：3190-3198；Mezrich JD，et al.J Immunol，2008，181(8)：5396-5404)；此外，色氨酸代谢产物可通过下调NK细胞受体的表达来抑制NK细胞的功能，这些都可以进一步抑制机体的免疫反应(Della Chiesa M，et al.Blood，2006，108(13)：4118-4125)。

IDO1与很多生理病理过程有关。研究表明，IDO1在宿主免疫防御和母胎免疫耐受等生理过程中发挥重要的免疫调节作用。机体在正常状态下，IDO1表达水平较低，但在胎盘发育和炎症反应等生理性应激中，细胞因子如IFN-γ分泌显著增加，从而诱导IDO1表达上调，导致色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢产物聚积，从而抑制母体的T细胞反应，诱导母胎免疫耐受，确保胎儿不被母体的免疫系统排斥；宿主微环境中的色氨酸耗竭使其不能为病原微生物复制提供所必需的色氨酸，从而导致病原微生物死亡；与此同时IDO1介导的免疫抑制可以避免机体免疫系统的过度激活(Mellor AL，et al.Nat Rev Immunol，2008，8(1)：74-80；TernessP，et al.Am J Reprod Immunol，2007，58(3)：238-254；Divanovic S，et al.J Infect Dis，2012，205(1)：152-161)。当给妊娠小鼠施用IDO1抑制剂后，会引起T细胞介导的胚胎排斥反应，导致小鼠流产，表明IDO1可以使胎儿免于母体的排斥(Munn DH，et al.Science，1998，281(5380)：1191-1193)。IDO1对移植组织在新宿主中的存活也发挥免疫抑制作用(Radu CA，et al.Plast Reconstr Surg，2007，119(7)：2023-2028)。这些研究结果说明IDO是一种免疫调节酶，参与机体的免疫耐受。