[发明专利]一种BTK抑制剂的多晶型物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种BTK抑制剂的多晶型物及其制备方法。

技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶型，具体涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物及其制备方法。

背景技术

(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺是一个高选择性不可逆小分子布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，在细胞水平对BTK有纳摩尔级作用强度的抑制作用，在动物体内对于BTK异常高表达导致的慢性淋巴细胞性白血病和套细胞淋巴瘤的肿瘤生长有完全的抑制作用。结构式如下：

该化合物的合成方法于WO2014082598中公开，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基) 吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的晶型。而药物的多晶型对药物的物理性质、生物利用度、制剂的质量和工艺有重要意义，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。不同的晶型，影响药物的溶出速率，并且，不同晶型表面自由能的差异，会造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性、颗粒均匀度、含量均匀度及物理稳定性。因此，需要对其晶型进行研究。

附图说明

图1为多晶型A的X射线粉末衍射图谱

图2为多晶型B的X射线粉末衍射图谱

图3为多晶型C的X射线粉末衍射图谱

图4为多晶型D的X射线粉末衍射图谱

图5为多晶型E的X射线粉末衍射图谱

图6为多晶型A的DSC图谱

图7为多晶型B的DSC图谱。

图8为多晶型C的DSC图谱

图9为多晶型D的DSC图谱

图10为多晶型A的TGA图谱

发明内容

本发明涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物A、B、C、D、E及其制备方法。

本发明涉及(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型A，该结晶型(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表1所示。

表1：多晶型A的d-值及2θ角