[发明专利]一种BTK抑制剂的多晶型物及其制备方法

权利要求书

1.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物A，其特征在于，其在132±3℃熔化。

2.根据权利要求1所述的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：8.646，9.160，10.648，17.947，18.885，19.197，20.275，21.118，22.648，23.313，27.039。

3.根据权利要求1或2所述的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图1所示。

4.权利要求1、2或3的多晶型物A的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺在乙酸乙酯和二氯甲烷、乙醇和水中重结晶得到多晶型物A。

5.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：8.142，8.820，10.766，17.742，18.086，18.994，19.156，20.010，20.676，20.967，23.285，23.562。

6.根据权利要求5所述的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图2所示。

7.权利要求5或6的多晶型物B的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的晶型A在水中加热转晶得到多晶型物B。

8.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物C，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：8.143，8.870，10.600，18.453，19.102，20.135，23.972，24.484。

9.根据权利要求8所述的多晶型物C，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图3所示。

10.权利要求8或9的多晶型物C的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺加热溶解于乙酸乙酯，室温下搅拌析晶，得到多晶型物C。

11.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物D，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：8.651，9.079，10.952，19.060，19.764，20.325，23.522，24.572，25.098。

12.根据权利要求11所述的多晶型物D，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图4所示。

13.权利要求11或12的多晶型物D的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的晶型C在水中加热转晶得到多晶型物D。

14.(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺的多晶型物E，其特征在于，X射线粉末衍射图无特征峰，为无定型物，如图5所示。

15.权利要求14的多晶型物E的制备方法，其特征在于，(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酮基)吡咯-3-基)-3-(4-苯氧代苯基)-1H-吡唑-4-酰胺溶解在二氯甲烷中浓缩除去溶剂得到多晶型物E。