[发明专利]曲安奈德PLGA缓释微球注射剂、其制备方法及其在制备治疗骨关节炎疼痛药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于骨关节炎疼痛治疗的缓释注射制剂，具体而言，本发明是制备一种载曲安奈德的缓释制剂，通过关节腔内注射缓慢释放药物曲安奈德，同时缓释微球中复合了玻尿酸，更增加了制剂疗效，从而达到长效控制骨关节炎疼痛的效果，并且减少注射频率，增加患者依从性，制备工艺操作简单，缓释注射剂毒副作用低，是极具临床应用的新制剂。

背景技术

炎症中的介导因子可以激活或者敏感化痛觉感受神经(痛觉感受器)，而在正常关节中痛觉感受器仅响应于超出关节正常工作范围内的重度压力和极度运动。在合适的浓度下糖皮质激素可以降低或消除炎症以及炎症引起的疼痛。曲安奈德注射液用于关节腔内注射，可作用于骨关节炎引起的痛觉过敏，恢复痛觉感受器到正常条件下的反应阈值。目前临床使用的曲安奈德速释混悬注射剂，在骨关节炎患者的膝关节平均滞留时间为3.8天，疗效可持续约两周，所以关节腔注射频率较高。因此，改进曲安奈德的注射制剂，降低给药频率，延长骨关节炎镇痛效果，具有重要意义。

传统速释曲安奈德注射剂在治疗骨关节炎疼痛中需要频繁关节腔内注射给药，对患者造成极大负担，单词给药药效持续时间约两周。近年来随着生物高分子聚合物材料在医药学领域的广泛应用，脂质体、微球、凝胶和胶束等药物缓控释新制剂不断涌现，逐渐成为新药物制剂的研究热点之一。将曲安奈德制备成具有缓释作用的给药系统，使药物在关节和周关节组织局部缓慢、持续释放，维持局部较高的药物浓度，同时显著降低关节腔注射频率，延长镇痛效果。本发明采用聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)包载糖皮质激素曲安奈德，制备一种缓释制剂，并在PLGA微球中添加玻尿酸颗粒，从而进一步提高骨关节炎镇痛效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗骨关节炎疼痛的载曲安奈德的PLGA缓释微球，该微球以PLGA包载曲安奈德，同时包裹玻尿酸颗粒，可以在关节炎症部位缓慢释放曲安奈德，而玻尿酸是一种粘性多糖，可以进一步补充关节炎部位的粘弹性，从而缓解炎症疼痛的效果。

本发明采用的技术方案：

一种曲安奈德PLGA缓释微球注射剂，所述制剂包含曲安奈德、PLGA共聚物和玻尿酸。所述的载曲安奈德的PLGA缓释微球(下文中简称载药缓释微球)是将PLGA与曲安奈德通过多重乳化法制成的载药微球。具体说：是将PLGA与曲安奈德以及玻尿酸通过多重乳化法制成的载药微球，所述的载药微球中的PLGA共聚物分子量为20000-50000Da，共聚物乳酸(lactic acid，LA)/羟基乙酸(glycolic acid，GA)的摩尔比为(75-85)∶(15～25)。PLGA与曲安奈德的重量比为100:(5～25)，PLGA与玻尿酸重量比例为100:(5～15)，在有机溶剂和聚乙烯醇溶液中采用水包油包固体(solid-in-oil-in-water)乳化制备而成。得到的微球粒径均一，在20～80微米之间，药物包封率在80～95％之间，稳定性好。其中水相分散介质采用浓度为1～6％的聚乙烯醇。

所述的曲安奈德PLGA缓释微球注射剂的制备方法，所述的方法包括以下步骤：

1)将曲安奈德和PLGA共聚物溶于有机溶剂中作为油相，乳化剂溶于水中作为水相；

2)将玻尿酸溶液采用冷冻相分离法制成玻璃化颗粒；

3)将玻璃化玻尿酸颗粒加到曲安奈德PLGA油相形成油包固体乳，即solid-in-oil；

4)将以上油包固体乳和聚乙烯醇水相用高压均质机制成水包油包固体多重乳剂；

5)去除溶剂，在蒸馏水中硬化，洗涤三次然后冷冻干燥制成微球。

所述的油相和水相的体积比例为1:5～100；进一步的，所述的油相和水相的体积比例为1:50。

所述的有机溶剂为二氯甲烷：所述的乳化剂为1～6％w/w的聚乙烯醇(型号PVA1788)。乳化采用电动均质机(匀浆)，也或可采用超声乳化或电动搅拌等方法。

经过优选后发现PLGA的分子量为20000Da，LA/GA＝75/25(以摩尔比计)的PLGA为基质材料，PLGA与曲安奈德的重量比为100:15，PLGA与玻尿酸的重量比为100:10，二氯甲烷为有机相，3％PVA为水相，1000转/分钟电动搅拌3min，然后加入蒸馏水磁力搅拌5hr进行固化，洗涤3次然后冷冻干燥。所制备的微球平均粒径为43.9微米，大小较均匀一致，表面光滑、无粘连，包封率达94.6％，载药率约为14.2％，可持续稳定释放药物达3个月，缓释效果佳，且动物实验表明：在大鼠链球菌细胞壁肽聚糖关节炎模型中，本缓释微球与市场上速释曲安奈德注射剂相比可显著延长镇痛效果。