[发明专利]硫酸化透明质酸2-辛基十二醇酯

说明书

本发明涉及并提供了一种新型药物载体硫酸化透明质酸2‑辛基十二醇酯及其制备方法和应用。它是在透明质酸骨架上接枝了疏水的Y型基团2‑辛基十二醇以及亲水基团硫酸根，具有两亲性，在水中可自组装形成非线性聚合物胶束，相比于线性聚合物胶束，可以形成更大的疏水空腔，包载更多的难溶性药物。该硫酸化透明质酸2‑辛基十二醇酯本身可以抑制肿瘤生长，形成的纳米粒具有粒径小，稳定性好，载药能力强，包封率高，制备工艺简单的特点。

技术领域

本发明涉及高分子载体材料领域和药物制剂领域，具体涉及一种硫酸化透明质酸2-辛基十二醇酯及其制备方法和作为药物载体的应用。

背景技术

透明质酸(Hyaluronan，HA)是一种由N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸经β-1，4糖苷键连接而成的天然线性多糖。HA具有良好的水溶性，生物相容性好，容易进行化学修饰，已作为多种药物载体被广泛应用。肿瘤细胞表面的HA受体CD44有过量表达，透明质酸与受体之间可以特异性结合，可以使纳米粒靶向到肿瘤，同时由CD44介导的细胞内吞作用可以使药物进入肿瘤细胞，增加难溶性药物的生物利用度。但是不同分子量的HA本身对肿瘤细胞的增殖和转移的影响可能表现为促进，也可能表现为抑制，所以HA衍生物材料对肿瘤细胞的影响有待进一步研究。

Anaid Benitez等发现硫酸化透明质酸可以抑制前列腺癌细胞如LNCaP，LNCaP-Al，DU145，LAPC-4的增殖、迁移和入侵。(Anaid Benitez，et al.，TargetingHyaluronidase for Cancer Therapy：Antitumor Activity of Sulfated HyaluronicAcid in Prostate Cancer Cells，Cancer Research，2011，71(12)；4085-95)。Stephanie等合成硫酸化透明质酸，作用于I型疱疹病毒，说明其有抗病毒活性，且抗病毒活性随着硫酸化程度的提高而增强(Stephanie Michaela，et al，Synthesis and AntiherpeticActivity of Carboxymethylated and Sulfated HyaluronanDerivatives.Carbohydrate Polymers，2012，90(2012)：608-615)。但是上述的硫酸化透明质酸仍旧是亲水性的，不适用于难溶性药物的包封及选择性转运。

两亲性聚合物胶束由其疏水端聚集形成的内核，包载难溶性药物，增强脂溶性药物的溶解度；亲水端聚合形成的外壳能够有效防止药物被人体网状内皮细胞吞噬，使药物顺利运送到病灶部位，提高生物利用度，减少药物对正常组织的毒副作用。目前两亲性聚合物胶束材料主要有线性聚合物和非线性聚合物，研究表明，线性聚合物疏水链分子量越大，疏水链越长，纳米粒通过疏水作用的载药量就越高，但同时胶束的粒径也会随之增大，当粒径过大时容易被网状内皮系统捕获，也很难通过EPR效应实现肿瘤部位的药物释放，限制了胶束作为药物载体的应用。此时具有独特结构的非线性聚合物的出现有望解决胶束载药和粒径不可兼得的问题。由于线性聚合物与非线性聚合物的拓扑结构不同，当它们具有相同的相对分子质量时，非线性聚合物组装形成的纳米载体粒径要比线性聚合物形成的纳米载体粒径要小的多，可以实现在不增加纳米载体粒径的同时携载更多的疏水性药物(SvensonS.Dendrimers as versatile platform in drug delivery applications.Eur J PharmBiopharm，2009，71(3)：445-462)。

本发明是将透明质酸上的羟基进行硫酸化，并在HA羧基上接枝Y型化合物2-辛基十二醇，得到硫酸化透明质酸2-辛基十二醇酯。它是两亲性聚合物纳米材料，引入的硫酸根有利于改善材料本身的亲水性，形成亲水性外壳，提高药物对癌细胞的靶向作用；通过接枝Y形基团2-辛基十二醇，形成非线性聚合物胶束，相比于线型聚合物胶束，更有利于形成疏水内核，形成更大的疏水空腔，可以包裹更多的药物；同时硫酸化透明质酸2-辛基十二醇酯有利于提高HA的抗肿瘤活性，且无毒，生物相容性好。