[发明专利]一种siRNA药物载体聚合物及其制备方法和在siRNA靶向输送中的应用

说明书

本发明属于高分子化学与生物医学工程领域，具体公开了一种siRNA药物载体聚合物及其制备方法和在siRNA靶向输送中的应用。所述纳米药物基于一种生物相容的阳离子聚合物载体，聚乙二醇‑聚天冬氨酸接枝聚乙烯亚胺（mPEG‑PAsp‑(g‑PEI)），利用表面修饰CD36单链抗体，实现动脉粥样硬化斑块泡沫细胞的靶向siRNA的输送，下调斑块内PAK1表达，减少其下游的炎症因子分泌，从而减轻动脉粥样硬化的病程，达到治疗动脉粥样硬化的目的。

技术领域

本发明涉及高分子化学与生物医学工程领域，具体涉及一种药物载体聚合物及其在靶向siRNA输送载体中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）可以导致心肌梗塞、冠心病、脑卒中等缺血性心脑血管栓塞等疾病，一直以来是发达国家人口死亡的主要原因。在我国，由于人民生活水平提高，产生的不健康生活方式引起此病的相对和绝对发生率增高，导致动脉粥样硬化及其并发症现已跃居于我国人口死亡的主要原因之列。对动脉粥样硬化预防、诊断和治疗一直是人们热切关注的问题。随着科技的进步以及政府相关部门单位的重视，在该方面取得了重大的进展。目前，常规的治疗动脉粥样硬化的方式主要包括降血脂药物如他汀类药物和贝特类药物以及抗氧化药物如植物酮类药物和花青素类药物等。然而这些药物治疗方法都有各自的不足，难以完全达到令人满意的治疗效果。

近年来，随着技术的发展，RNA干扰技术成为一种重要的新型治疗手段，其高效的基因沉默效果，表现出非常大的应用前景。然而，由于siRNA的输送问题，其临床应用仍然面临着重大挑战。首先，由于siRNA分子较大的分子量和本身所带的负电荷，导致其极难穿过细胞膜实现胞吞；其次，siRNA极易被核酸酶降解的特性，通常不能到达病灶部位。上述问题阻碍了siRNA的临床应用。因此，稳定高效的siRNA传输系统是实现RNA干扰治疗的关键。此外，siRNA传输系统的稳定性和安全性也是一个需要关注的问题，传统的输送系统如脂质体和病毒分别因为其稳定性和安全性的不足，在临床上的应用受到了一定的影响。

焦永华等在《高等学校化学学报》，No.6，1280~1284中报道了关于超支化聚乙烯亚胺-聚天冬氨酸苄酯共聚物的制备及性能。文章中利用超支化聚乙烯亚胺与聚天冬氨酸苄酯共聚物作为药物载体，可以很好地与DNA复合，并且可以避免酶的降解，但是由于药物在体内存留时间短，循环时间短，药物与病灶结合的几率不高，从而影响药物的作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中基因药物载体在体内稳定性差，存留时间短，循环时间短，药物与病灶结合几率不高的问题，提供一种siRNA药物载体聚合物。

本发明的另一个目的在于提供一种siRNA药物载体聚合物在siRNA靶向输送的应用。

本发明的另一个目的在于提供一种治疗动脉粥样硬化的siRNA药物。

本发明的目的通过如下技术方案予以实现：

一种siRNA药物载体聚合物，其结构如式（I）所示：

(I)

其中，x为45，m为8~12，n为6~12，聚乙烯亚胺为线性结构。

式（I）所示siRNA药物载体聚合物中引入生物相容性能很好的聚乙二醇，能提高药物的稳定性的同时，也屏蔽血清中负电蛋白等对药物的攻击，实现延长载体聚合物在血液中的循环时间，增大靶向几率的作用；选用小分子量的线性聚乙烯亚胺负载基因可大大降低其阳离子毒性，解决超支化聚乙烯亚胺体内应用时因毒性过大引起的各类免疫反应等问题，然而，小分子量的线性聚乙烯亚胺复合基因的能力不强，因此我们创新性地将其接枝在可降解的聚天冬氨酸侧链上，可以提高阳离子密度，增加其对基因的负载能力，同时进一步降低了阳离子聚合物的毒性。