[发明专利]一种恩曲他滨中间体的制备工艺

说明书

本发明公开了一种恩曲他滨中间体——结构如式1所示的(2R,5S)‑5‑(5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯的制备工艺，该制备工艺包括：(A)以结构如式7所示的5‑氟胞嘧啶为原料，经与结构如式20所示的N,N‑二甲基甲酰胺、结构如式8所示的六甲基二硅氮烷反应制备结构如式21所示的2‑O‑三甲硅基‑4‑N‑[(N’,N’‑二甲基)氨基]亚甲基‑5‑氟胞嘧啶；(B)化合物21与结构如式6所示的氯代物缩合制得结构如式22所式的(2R,5S)‑5‑[4’‑N‑((N’,N’‑二甲基)氨基)亚甲基‑5’‑氟‑胞嘧啶‑1‑基]‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L‑薄荷基酯；(C)化合物22在酸性溶液中水解，制得化合物1。本发明工艺过程能够减少副反应，从而提高产物纯度，降低原料消耗。

(一)技术领域

本发明涉及一种恩曲他滨中间体的制备工艺，具体涉及(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(即下文中的化合物1)的合成方法。

(二)背景技术

(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，简称：F-CME)是制备恩曲他滨(化合物2)的关键中间体。

恩曲他滨(化合物2)，化学名：(2R，5S)-5-氟-1-[2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶，最早由美国的Gilead Sciences公司研发成功，并于2003年7在美国被批准用于与其它抗转录病毒药物联合用于成人HIV-1感染的治疗，是一种新的核苷类逆转录酶抑制剂，为艾滋病病毒HIV和乙型肝炎病毒HBV的高效选择性抑制剂。

有关恩曲他滨合成文献报道很多，主要的路线有：

路线一：以乙醛酸为原料，与2,5-二噻烷-1,4-二醇反应，然后引入手性辅基、糖苷化、还原而得；

路线二：L-古洛糖多步反应而得；

路线三：以(S)-(+)-扁桃酸为原料，多步反应而得；

路线四：以乙二醇为原料，与丁酰氯反应、氧化成醛，与1,4-二噻烷-2,5-二醇环化后，拆分，之后再经过一系列的合成而得；

路线五：以L-薄荷酸乙醛酸酯(化合物2，L-MGH)为手性源，经不对称合成而得((Goodyear,M.et al,WO 9529174(1995))；孟静芳等，中国医药工业杂志，589-591，36(10)，(2005))

上述路线中，路线五，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物为手性源，经不对称合成制备恩曲他滨是一种较为经济实用、操作方便的路线，是目前工业生产中常采用的工艺路线，过程如下：

在该方法中，(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，F-CME)是合成恩曲他滨的关键中间体。化合物1经硼还原后，便得到具有药用价值的恩曲他滨。

上述制备(2R,5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物1，F-CME)主要的副反应为二方面：(1)缩合过程产生的非对映异构体(化合物11，α-异构体)；(2)缩合过程中所产生的氨基上N-取代的位置异构体(化合物12)以及双取代产物(化合物13)