[发明专利]维帕他韦及其衍生物的制备

说明书

本发明涉及一种维帕他韦及其衍生物的制备方法，具体地，本发明通过下式所示的中间体化合物，制备维帕他韦及其衍生物(各基团的定义如说明书中所述)。所述的方法副产物少，成本低，适合工业化生产维帕他韦。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明提供了一种抗丙肝药物维帕他韦(velpatasvir，GS-5816)的中间体及其制备方法。

背景技术

维帕他韦(velpatasvir，GS-5816)是吉利德科学有限公司开发的新一代NS5A抑制剂，Velpatasvir与Sofosbuvir组合将是首个治疗泛基因型丙肝的单片口服方案，对6种基因型都有效。其结构如下：

式1所示化合物是制备维帕他韦(velpatasvir，GS-5816)的重要中间体，目前，式1化合物已知的制备方法主要是WO2013075029中报道的合成路线，三条路线分别如下：

路线一：

路线二：

路线三：

其中，合成路线一和三需要一次性在高温下进行两个咪唑环的关环反应，副产物很多，产生大量的焦油，后期的纯化相当的困难，需要经柱层析等手段除焦油，工业化难度很大。合成路线二反应中存在三步钯催化的偶联反应，使得该路线制备维帕他韦的成本非常高，副反应比较多，后期的纯化相当的困难。

综上所述，本领域尚缺乏一种成本低，纯化方便，适合工业化生产的式1中间体制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低，纯化方便，适合工业化生产的式1中间体制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种维帕他韦中间体式1所示化合物的制备方法，

其特征在于，包括步骤：

(1)用式7化合物和式6化合物进行缩合，得到式5化合物；

(2)用式5化合物进行环合反应，制备得式4化合物；

(3)式4化合物与取代试剂反应，制备得式3化合物；

(4)用式3化合物与化合物8进行缩合制得式2化合物；

(5)用式2化合物进行环合反应，从而得到式1化合物；

上述各式中，

Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO₂CF₃，-SO₂R₆，-OP(O)(OR₆)₂；其中R₆为C1-C10烷烃基，C6-C10芳烃基和取代芳烃基；优选地，所述的Y选自下组：-Cl，-Br、-I；

Z选自下组：H，碱金属离子，碱土金属离子；优选地，所述的Z选自下组：-H,-Na，-K，-Li，-Cs；

R₁选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；