[发明专利]维帕他韦及其衍生物的制备

权利要求书

1.一种维帕他韦中间体式1所示化合物的制备方法，

其特征在于，包括步骤：

(1)用式7化合物和式6化合物进行缩合，得到式5化合物；

(2)用式5化合物进行环合反应，制备得式4化合物；

(3)式4化合物与取代试剂反应，制备得式3化合物；

(4)用式3化合物与化合物8进行缩合制得式2化合物；

(5)用式2化合物进行环合反应，从而得到式1化合物；

上述各式中，

Y选自下组：-F，-Cl，-Br，-I；

Z选自下组：H，碱金属离子，碱土金属离子；

R₁选自下组：氢、有机硅衍生物保护基、烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；

R₂选自下组：L-甲氧羰基缬氨酰基；

其中，所述的取代指基团被选自下组的一个或多个取代基进行取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C10酰基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，

所述的Y选自下组：-Cl，-Br、-I；

Z选自下组：-H,-Na，-K，-Li，-Cs。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)和/或步骤(5)中，所述的环合反应在选自下组的氨或其衍生物存在下进行：C1-C6的羧酸铵、无机酸的铵盐、尿素、NH₃、甲基硅二胺，或其组合。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)和/或步骤(5)中，所述的环合反应在选自下组的氨或其衍生物存在下进行：乙酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵，或其组合。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)在碱性条件下进行，且所述的碱性条件通过添加选自下组的碱性试剂提供：碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属磷酸氢盐、DBU、DBN、或其组合；其中，R₃、R₄、R₅各自独立地为H或C1-C4的烷烃。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸铯，或其组合。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)在碱性试剂存在下进行，且所述的碱性试剂选自下组：碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的磷酸盐、碱金属或碱土金属的磷酸氢盐、DBU、DBN、其中R₃、R₄、R₅各自独立的为H或C1-C4的烷烃。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述碱性试剂选自下组：碳酸钾，碳酸铯。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的取代试剂选自下组的卤代试剂：N-卤代丁二酰亚胺、5,5-二甲基-1,3二卤海因、卤素、氯化卤、卤化锂、卤化钠、卤化钾、三卤化吡啶、三卤化四丁基铵、三卤化三甲基铵、三卤化三乙基铵、次卤酸钠、次卤酸钾、次卤酸锂、亚卤酸钠、亚卤酸钾、亚卤酸钠，或其组合。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的取代试剂选自下组：N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶，或其组合。