[发明专利]一种适用于工业化生产的高纯度异硫氰酸酯类化合物制备方法

说明书

本发明提供了一种适用于工业化生产的高纯度异硫氰酸酯类化合物制备方法，具体地，所述的方法用有机胺和CS₂作为原料，制备得到硫代氨基甲酸盐，然后进行脱硫，经过纯化后处理等方法得到纯度极高的异硫氰酸酯化合物。本发明方法适合工业化生产，后处理简单，收率高且所得产物纯度高，适用于医药工业生产异硫氰酸酯类化合物。

技术领域

本发明涉及一种可工业化生产的高纯度异硫氰酸酯类化合物的制备和纯化方法。

背景技术

异硫氰酸酯在天然产品和药物活性化合物中是一种很重要的功能物质，是一类具有R-N＝C＝S结构通式的化合物，是一类重要的有机合成中问体，在选矿、医药、农药和染料等方面有着广泛应用。在医药上用于抗菌消炎及癌症疾病的预防治疗；在农业上可作为抗菌剂、杀虫剂、除草剂等。此外，异硫氰酸酯也可参与多种有机反应，用于合成多种类型的含硫、氮、氧的化合物，特别是杂环化合物，并广泛用于农药、医药、染料等有机合成品的制备。也可以用于测定肽和蛋白质中氨基酸顺序以及作为荧光素标记物。

国内外对异硫氰酸酯的药物活性方面研究非常活跃，其有很好的药用前景。含异硫氰酸酯类化合物的十字花科蔬菜，在癌症化学预防中的应用研究已经持续了四十年。覆盖肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌和肾癌等的20多项流行病学研究报告表明，含异硫氰酸酯类化合物的十字花科蔬菜的摄入量与多种癌症患病率的风险负相关。目前，异硫氰酸酯类化合物用于健康人肺癌预防、前列腺增生和口腔癌方面的应用已经被美国或中国批准进入临床阶段。

因此异硫氰酸酯类化合物的制备，尤其是高纯度的、符合药用标准的，并可工业化生产的制备方法的开发尤为迫切。目前已报道的异硫氰酸酯合成方法众多，有光气法、硫光气法、二硫化碳法、二(三氯甲基)碳酸酯法、硫脲分解法、硫代氯甲酸苯酯法和硫氰酸盐法等。其中运用广泛的有：

光气路线：Hodgkius等报道，将苯乙胺和二硫化碳溶于有机溶剂，在碱存在下通入光气，生成苯乙基异硫氰酸酯。这里的光气也可以用光气的替代品，如氯甲酸乙酯、双光气、三光气等代替。但这一反应过程仍然不能避免光气的生成，易污染环境，并存在较大的安全隐患。

硫光气路线：由硫代光气和胺类化合物直接反应生产异硫氰酸酯。该路线使用广泛，反应迅速，用硫光气代替光气，提高了安全性，但硫光气是具有毒性的易挥发液体，环境危害大，生产和运输都不安全，此路线不利于大规模的工业生产；

异腈路线：在金属催化剂的存在下，由异腈和硫粉或硫化剂合成异硫氰酸酯。该路线的主要问题在于异腈的合成和提纯难度很大，而且异腈本身也是一种剧毒物，不能用于工业化大生产。

硫氰酸盐路线：由卤代烃和硫氰酸盐反应生产异硫氰酸酯。该路线收率较低，操作繁琐。

二硫化碳路线：该法是将苯乙胺(或其它胺类有机物)和二硫化碳等原料溶于有机溶剂，在碱的催化下合成胺基二硫代甲酸盐，再在脱硫剂作用下，反应得到异硫氰酸酯类化合物。关于脱硫剂的选择，研究很多，主要有氯甲酸甲酯、对甲苯磺酰氯、固体光气、单质碘、氯硅烷、氯磷酸酯或二环己基碳二亚胺等。此方法的优点在于避免使用剧毒原料，遗憾的是所得产品的杂质较多，纯度低，多通过硅胶层析柱进行纯化，操作繁琐，试剂用量大，较适合实验级别反应，而工业化生产则不适用。

鉴于此，迫切需要开发一种安全、简便、环境友好并可实现工业化生产的异硫氰酸酯类化合物的制备和纯化方法，生产出高纯度、高质量的异硫氰酸酯类化合物，满足日益增长的药用需求和工业化生产需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全、简便、环境友好并可实现工业化生产的异硫氰酸酯类化合物的制备和纯化方法。

本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的异硫氰酸酯化合物的制备方法，

A-N＝C＝S (I)

在式I中：