[发明专利]普罗布考前药及其制备方法和药物组合物

说明书

本发明公开了一种普罗布考前药及其制备方法和药物组合物，普罗布考前药及其外消旋、光学异构体具有下述通式(I)结构，其中R₁选自氢或甲基，R₂选自C1‑C6烷基、环烷基或被杂原子或杂环取代的烷基或环烷基。普罗布考前药在普罗布考的基础上掩盖一个酚羟基，引入亲水性片段，在体内可以经代谢产生活性药物普罗布考，可以用来治疗相关疾病，例如血脂异常，动脉粥样硬化，血管成形术后再狭窄，脸部及跟腱黄瘤等。

技术领域

本发明涉及一种普罗布考前药化合物及其适合药用的盐。本发明还涉及这些化合物的药物组合物，这些化合物的应用及制备。

背景技术

普罗布考(Probucol,又名丙丁酚)是1977年首先在美国上市的调血脂药，其化学结构与已知的调血脂药结构类型均不同。普罗布考通过降低胆固醇合成、促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低；通过改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能、影响软磷脂胆固醇酰基转移酶和胆固醇脂转移蛋白和载脂蛋白E的功能、使脂质化的胆固醇/总胆固醇比率恢复正常等作用加强血高密度脂蛋白胆固醇的逆转运；通过抑制细胞间粘附因子-1和P-选择素的表达抑制单核细胞粘附到内皮细胞，因此普罗布考可防止动脉粥样硬化及其所引起的心脑血管疾病。普罗布考有显著的抗脂质过氧化作用，可抑制致炎因子、致动脉粥样硬化因子的基因表达和自由基介导的炎症，改善内皮舒张功能，从而抑制泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成、消退或减少动脉粥样硬化斑块，因此可抗血管成形术后再狭窄，并有消黄瘤作用。由于其在降胆固醇的同时降低了高密度脂蛋白胆固醇(HDL)而淡出市场。经过二十多年的临床研究，人们发现，普罗布考虽然降低了HDL，但动脉粥样硬化不但没有加重，相反，普罗布考显示了强大的抗动脉粥样硬化作用。除此之外，普罗布考还具有强大的抗氧化，抗衰老、防治血管成形术后再狭窄，预防和治疗黄瘤、脂肪瘤等作用。

前药也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。

普罗布考经胃肠道吸收有限且不规则，并且可引起心电图Q-T间期延长和严重室性心律失常等副作用，而且该药成人常用量每次0.5g，每日2次，服用量很大，做成前药，增加水溶性，减少一个强酸性酚羟基，势必会改善其吸收代谢，降低药物用量，减少不良反应发生率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种普罗布考前药及其制备方法和药物组合物，普罗布考前药在普罗布考的基础上掩盖一个酚羟基，引入亲水性片段，在体内可以经代谢产生活性药物普罗布考，可以用来治疗相关疾病，例如血脂异常，动脉粥样硬化，血管成形术后再狭窄，脸部及跟腱黄瘤等。

本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种下述通式(I)所示的普罗布考前药及其外消旋、光学异构体：

其中R₁选自氢或甲基，R₂选自C1-C6烷基、环烷基或被杂原子或杂环取代的烷基或环烷基。

进一步地，所述R₂为

本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种药物组合物，含有治疗有效量的上述普罗布考前药、药学上可接受的载体以及药学上可接受的盐。

本发明为解决上述技术问题而采用的第三种技术方案是提供一种普罗布考前药的制备方法，包括如下步骤：将普罗布考溶于DMF，加入碱，冰水冷却下加入室温下搅拌并加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。

进一步地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠或醋酸钾。