[发明专利]普罗布考前药及其制备方法和药物组合物

权利要求书

1.下述通式(I)所示的普罗布考前药及其外消旋、光学异构体：

其中R₁选自氢或甲基，R₂选自C1-C6烷基、环烷基或被杂原子或杂环取代的烷基或环烷基。

2.如权利要求1所述的普罗布考前药，其特征在于，所述R₂为

3.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1或2所述的普罗布考前药、药学上可接受的载体以及药学上可接受的盐。

4.一种如权利要求1所述的普罗布考前药的制备方法，其特征在于，所述普罗布考前药为(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲基乙基碳酸酯，所述制备方法包括如下步骤：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入氯甲基碳酸乙酯，室温下搅拌并加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。

5.一种如权利要求1所述的普罗布考前药的制备方法，所述普罗布考前药为1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙基乙基碳酸酯，所述制备方法包括如下步骤：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入1-氯乙基碳酸乙酯，室温下搅拌并加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。

6.一种如权利要求1所述的普罗布考前药的制备方法，其特征在于，所述普罗布考前药为4-(((2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)甲氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮，所述制备方法包括如下步骤：

S1:将4-羟甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮溶于二氯甲烷，加入吡啶，冰水冷却下搅拌，滴加氯甲酸氯甲酯，反应体系室温搅拌，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯液体；

S2：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯甲酯液体，室温下搅拌，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。

7.一种如权利要求1所述的普罗布考前药的制备方法，其特征在于，所述普罗布考前药为4-((1-(2，6-二叔丁基-4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基硫代)丙烷-2-基硫代)苯氧基)乙氧基)甲基)-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮，所述制备方法包括如下步骤：

S1:将4-羟甲基-5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮溶于二氯甲烷，加入吡啶，冰水冷却下搅拌，滴加氯甲酸氯乙酯，反应体系室温搅拌，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯液体；

S2：将普罗布考溶于DMF，加入碳酸钠，冰水冷却下加入((5-甲基-1，3-二噁唑-2-酮)甲基)碳酸氯乙酯液体，室温下搅拌，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，残留物经柱层析纯化得到白色固体。