[发明专利]一种1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物及其应用

说明书

本发明属医药技术领域，涉及具有式(Ⅰ)结构特征的化合物，其中R1，R2，X1，X2，Cy1，m和n的定义参见说明书，该类化合物及其药学上可接受的盐、异构体、前体药物共结晶复合物、水合物、溶剂合物可用于抑制视黄酸相关的孤儿受体γ(RORγ)，以及预防或治疗RORγ介导的发炎、代谢、自身免疫和其它疾病或病症如银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎、哮喘、红斑狼疮、自身免疫性肝炎或I型和II型糖尿病，具有高效、低毒、代谢稳定性好的特点。(Ⅰ)。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物及其应用。更具体地，可作为RORgt调节剂用于预防、治疗或改善RORgt介导的炎性综合征、障碍或疾病。

背景技术

现有技术公开了视黄酸受体相关孤儿受体（retinoic acid recetor-relatedorphan receptor，ROR）属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员。RORgt是RORs 亚家族主要成员之一，主要分布于胸腺，在免疫系统中的关键细胞中表达。有研究报道RORgt促进T-helper 17（Th17）细胞分化并产生炎性细胞因子白介素17（IL-17）的关键调节因子，而Th17细胞和其分泌的IL-17在炎症和自身免疫性疾病的发生和发展中发挥关键作用。

2011年，纽约大学的Littman教授课题组和Scripps研究所的Burris教授课题组同时在Nature 杂志上发表了RORgt小分子抑制剂相关得研究：Littman小组从化合物库中筛选出强心剂地高辛（Digoxin）并发现其具有RORgt的抑制活性；Burris小组报道了首个非甾体类小分子SR1001可作为RORα和RORgt双重抑制剂。同年，Anderson癌症中心的Dong教授课题组报道了从天然植物中提取的熊果酸也具有选择性抑制RORgt的活性。2014年，日本Kochi大学皮肤科的Sano课题组在日本研究皮肤科学会（SID）年终会(Annual Meeting ofthe Society-for-Investigative-Dermatology)上报道了一个RORgt抑制剂，通过口服给药可减轻小鼠银屑病样皮肤损伤。该研究结果成功地展示了RORgt是治疗银屑病非常有前景的靶点。

2015年初，由诺华公司开发的通过特异性阻断IL-17治疗银屑病的单克隆抗体Cosentyx（Secukinumab/AIN457）已获FDA批准上市，这是治疗银屑病类药物市场中首个作用于IL-17的药物，说明了通过RORγt抑制剂影响IL-17信号通路而治疗炎症以及自身免疫疾病的潜在可能性。目前，IL-17在抗炎症方面已经得到认可。除了银屑病，IL-17在多种自身免疫疾病中也发挥着重要作用，如类风湿性关节炎，多发性硬化，系统性红斑狼疮。另外，由于慢性炎症在肿瘤的发生发展有关，人们也在探索IL-17在各类肿瘤中的作用。如肝细胞癌患者肿瘤组织中浸润的表达IL-17A 的细胞数量与患者的生存率成负相关；乳腺癌患者的肿瘤组织中浸润的淋巴细胞表达IL-17A促进癌细胞的增殖等，未来IL-17家族为肿瘤治疗提供良好的靶点是非常有可能的，因此，RORgt被认为是抗炎、抗肿瘤以及自身免疫疾病药物研发的新靶点，可作为癌症、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化等炎症及自身免疫疾病治疗的新途径。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的现状，提供一种1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物。

本发明的再一的目的是，提供所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物。

本发明的另一的目的是，提供所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物的制备方法。

本发明的第四个目的是提供一种药物组合物。

本发明的第五个目的，提供所述1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物的在制备药物中的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：