[发明专利]一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的方法

说明书

本发明涉及一种制备光学纯的(R)‑4‑正丙基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮的方法。该方法以光学纯的(S)‑3‑正戊酰基‑4‑取代的噁唑‑2‑酮为原料，经过与烯烃或炔烃试剂进行烷基化反应，还原脱除手性辅基，双键或三键的氧化等步骤制备得到学纯的(R)‑4‑正丙基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮。本发明提供的制备方法原料易得，价格低廉，且总收率高、所得产物光学纯度高、反应条件和操作过程简单。

技术领域

本发明涉及一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。

背景技术

2-氧代-吡咯烷-1-基的制备方法和作为药物的用途在公开号WO01/62726的国际专利申请中进行了描述，尤其适用于治疗神经紊乱。尤其是(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(又名布瓦西坦)被欧洲专利号EP0162036公开作为保护剂治疗和预防中枢神经系统缺氧和缺血型损害，以其为原料药制成的布瓦西坦制剂已经被欧洲药品管理局(EMA)批准作为辅助治疗药物用于16岁以上癫痫患者部分性癫痫发作治疗。

(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮

Benoit M.Kenda等人(J.Med.Chem.2004,47,530-549.)描述了用消旋的4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮制备2-氧代-吡咯烷-1-基的方法。由于使用消旋的4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，得到的产品是一对非对映异构体，因为异构体与主成分性质相似，很难通过常规重结晶方法去除，因此，必须经过手性柱制备分离才能得到合格的产品。专利CN105646319报道了一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，以及用其制备布瓦西坦的方法。由于使用了光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，所得产品手性纯度高，因此，无需经过手性制备分离即可得到高光学纯度的布瓦西坦。

目前，文献报道的光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法共有七条合成路线。

Kosugi,H等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1989,935-943.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以手性亚砜为起始物料，经金属铑催化还原得到顺式烯烃，后在锌粉催化下与三氯乙酰氯关环，再经脱氯和脱硫得到产品，该方法不仅起始物料不易购买，且用到贵重的金属铑催化剂和毒性很大的金属锡催化剂，因此不适于工业化生产。路线如下：

Mukaiyama,T等人(Chemistry Letters.1980,635-638.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以手性的七元环作为起始物料，经加成、甲基化、脱除和水解反应得到手性内酯。该路线不仅采用复杂的中间体作为起始物料，不易商业化购买，且产生较多副产物，原子经济性较差，因此不适于工业化生产。路线如下：

Chamberlin,R等人(J.O.C.1993,58,2725-2737.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以双取代的手性噁唑啉酮和溴乙酰氯作为起始物料，经七步反应制备得到手性内酯，最后一步还用到剧毒的汞试剂，路线长且对环境污染严重，因此，不适于工业化生产。路线如下：