[发明专利]吡咯并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种吡咯并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高，从而引发严重的并发症，最终导致病人的致残或致死。临床上将糖尿病分为1型与2型。1型糖尿病是由于胰岛β-细胞被破坏，缺乏胰岛素分泌，从而引发血糖升高，这类患者只能依赖于外源性胰岛素；II型糖尿病是由于胰岛素分泌相对不足或胰岛素作用环节不健全引发高血糖，它的发病率约占所有糖尿病患者人数的90％以上。目前的药物研究主要是针对于2型糖尿病(T2DM)展开的。

促进胰岛β-细胞分泌胰岛素是治疗T2DM的主要手段，但传统降糖药物胰岛素增敏剂(如双胍类，噻唑烷二酮类等)和胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类和非磺酰类药物)等在治疗的同时，往往导致低血糖、增加体重、引发心血管的病态反应和β-细胞死亡等副作用。因此，如何减少并发症和不良副作用，已是治疗T2DM的主要方向。

胰高血糖素样肽酶-1(GLP-1)是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌。因此，GLP-1的分泌与血糖的摄入量密切相关。基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖而不增加体重，不会产生低血糖等不良反应。GLP-1作为二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-IV迅速剪切失活。研究显示，DPP-IV对底物的剪切部位恒定，均为其N端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸。如果抑制DPP-IV的活性，就会间接的提高体内GLP-1的含量，从而引起体内一系列的生理，刺激胰岛素的分泌，达到治疗T2DM的目的。

DPP-IV抑制剂作为一种新的口服抗糖尿病药物，能够阻止肠降血糖素激素的快速降解，提高餐后GLP-1的水平，毒副作用小，药效明显，无论是单独给药还是联合用药，发生低血糖的风险很小，至今为止是比较安全有效的药物，已经成为治疗T2DM的一个新选择。

目前，DPP-IV抑制剂的研究已取得较大的突破，上市的药物有默克公司的Sitagliptin、诺华公司的Vildagliptin、百时美施贵宝公司的Saxagliptin、武田公司的Alogliptin和勃林格殷格翰公司的Linagliptin等，同时还有数十个品种处于临床研究阶段。2015年3月，武田公司的Trelagliptin获准在日本上市，它是一个长效DPP-IV抑制剂，每周口服一次，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次。同时，默克公司也正在开发一款长效DPP-4抑制剂Omarigliptin，试验显示每周口服一次，目前该药物临床试验已获得成功，并已在日本申请上市批准。长效DPP-IV抑制剂的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，有望大幅改善患者的便利性和依从性，将成为DPP-IV抑制剂研究的新方向。

发明内容

基于此，本发明提供一种吡咯并嘧啶酮类化合物，该类化合物是一种有效的DPP-IV抑制剂，能够有效降低血糖，同时不引起体重增加和低血糖等风险，且能达到长时间控制血糖的治疗效果。

一种具有式I结构特征的吡咯并嘧啶酮类化合物或其或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自：氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、4～7元杂环基、C1～C4烷基酰基、C1～C4烷基磺酰基、芳基、苄基、芳基酰基、芳基磺酰基、芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基、5～7元杂芳基亚甲基、5～7元杂芳基酰基、5～7元杂芳基磺酰基、5～7元杂芳基酰基亚甲基；

R₂、R₃分别独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、4～7元杂环基、C1～C4烷基酰基、C1～C4烷基磺酰基、R₄R₅N、R₄R_sNCO、R₄R₅NSO₂、C3～C7环胺基、C3～C7环胺基酰基、C3～C7环胺基磺酰基、5～7元杂环胺基、5～7元杂环胺酰基、5～7元杂环胺磺酰基、芳基、苄基、芳基酰基、芳基磺酰基、芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基、5～7元杂芳基亚甲基、5～7元杂芳基酰基、5～7元杂芳基磺酰基、5～7元杂芳基酰基亚甲基；