[发明专利]一种奈帕芬胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物领域，确切地说是一种奈帕芬胺的制备方法。

背景技术

奈帕芬胺是眼科用非激素类抗炎前体药物，用于治疗白内障手术相关的疼痛和炎症。化学名为2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺。EMA还批准了奈帕芬胺(Nepafenac，由爱尔康开发)的新适应症，可以用于减轻糖尿病患者白内障手术后疼痛和炎症，以及降低糖尿病患者白内障手术后出现黄斑水肿的风险。奈帕芬胺的药理是经眼部给药后，可迅速穿过角膜，并在组织水解酶的作用下转化为氨酚酸，它能迅速到达靶点位置发挥作用。奈帕芬胺与传统非甾体抗炎药相比，具有渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点。奈帕芬胺结构如下：

现在无论是国外的奈帕芬胺的制备方法还是国内的奈帕芬胺的制备方法，都存在不足，需要在工艺上改进。

发明内容

针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种奈帕芬胺的制备方法，原材料容易购买，副反应过度氯化杂质容易纯化、超低温反应能耗较小、终产品不需ODS反相快速层析。

为了解决以上的技术问题，本发明的奈帕芬胺的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：合成2-(甲硫基)乙酰胺；

步骤二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺；

步骤三：合成奈帕芬胺。

优选地，步骤一中，取氯乙酸甲酯中加入0.3～1.0％的相转移催化剂，滴加1.0～1.2当量20％甲硫醇钠溶液，加热至40～50℃反应0.5～1.0h完成，用有机溶剂萃取，保留有机相，有机相旋干溶剂，得到无色液体，再加入1.0～1.5当量25～30％氨水氨解后于0～5℃析晶，过滤，固体烘干，得到2-(甲硫基)乙酰胺。

优选地，步骤二中，取2-氨基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入15～20倍体积溶剂，降温至-25～-10℃，滴加NCS溶液，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后反应1～3h，升温至-5～0℃，滴加三乙胺，滴加完毕后反应1～2h，加洗涤，保留有机层，有机层旋干，旋干产物加入20～25倍体积溶剂打浆，过滤，固体烘干，得到α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺。

优选地，步骤三中，取α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺加入40～45倍体积溶剂溶解，降温至-5～5℃，加入还原剂，反应结束后过滤还原剂，滤液旋干，旋干产物加入30～35倍体积溶剂重结晶，加热至75～85℃溶清，降温析出后于-5～5℃析晶，2～3h后过滤，固体烘干，得到奈帕芬胺。

优选地，步骤一中，有机溶剂为DCM、EA或氯仿中的一种。

优选地，在步骤二中，取2-氨基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入15～20倍体积溶剂，所述溶剂为DCM、THF或乙腈中的一种，

优选地，在步骤二中，所述NCS为加15～20倍体积溶剂溶解的溶液。

优选地，在步骤二中，旋干产物加入20～25倍体积溶剂，所述溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚/异丙醇、异丙醚/乙醇、异丙醚/甲醇、甲基叔丁基醚/异丙醇、甲基叔丁基醚/乙醇、甲苯等中的一种。

优选地，在步骤三中，所述还原剂为雷尼镍、钯炭或铂中的一种。

优选地，在步骤三中，旋干产物加入30～35倍体积溶剂，所述溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或者异丙醇/水、甲醇/水、乙醇/水的一种。

本发明涉及到的某一些技术术语如下：

DCM：二氯甲烷

THF：四氢呋喃

NCS：N-氯代丁二酰亚胺

Raney-Ni：雷尼镍

t-BuOCl：次氯酸叔丁酯。

与现有技术相比，本发明的奈帕芬胺的制备方法，原材料容易购买，副反应过度氯化杂质容易纯化、超低温反应能耗较小、终产品不需ODS反相快速层析。具体地，本发明的优点如下：

步骤一，自制2-(甲硫基)乙酰胺，解决供应困难的问题，节约成本；

步骤二，氯代试剂NCS性质稳定，易储存，已购买；过度氯代杂质可控制，纯化简单；反应温度提高，降低能耗；

步骤三，合成奈帕芬胺反应杂质少，纯化简单。

特别地，还原剂采用雷尼镍容易得到，价格低，适合工业化生产。

具体实施方式

为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体实施例进行阐述。

本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人士可以据以完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。