[发明专利]一种格列齐特合成工艺的制备方法

说明书

本发明提供一种工艺简单、安全环保并便于实际操作的格列齐特绿色合成工艺，本发明以N‑酰氯氨基‑3‑氮杂双环〔3,3,0〕辛烷为原料，主要包括以下步骤：N‑酰氯氨基‑3‑氮杂双环〔3,3,0〕辛烷通过高压加氢反应制备N‑氨基‑3‑氮杂双环[3,3,0]辛烷，N‑氨基‑3‑氮杂双环[3,3,0]辛烷与光气在高压条件下反应制备N‑(六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑氨基氯，最后N‑(六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑氨基氯与对甲苯磺酰胺缩合反应制备得到格列齐特。

技术领域

本发明涉及一种磺酰脲类降糖药物的制备方法领域，确切地说是一种格列齐特的制备方法。

背景技术

格列齐特，英文名：Gliclazide，分子式：C15H21N3O3S，化学名1-[六氢环戊(C) 吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲。格列齐特属第二代磺酰脲类口服降糖药，兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生。格列齐特由法国SERVEIR公司开发，于 1972年在法国上市，在国内外已广泛用于临床，成为目前治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物之一，也是我国一线口服降糖药。其化学结构式如下：

目前，用于工业化格列齐特生产的主要有以下两条路线：

1，日本专利(公开号：JP05065270，JP06041073)以环戊烷邻二甲酰亚胺为原料，经KBH4/ZnCl2还原得到氮杂双环，再经过硝化、锌粉还原得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合反应得到格列齐特。合成路线如下：

此路线在经KBH4/ZnCl2以及锌粉还原之后，会有大量锌泥以及复盐产生，复盐分离提纯困难，造成环境治理成本很高。同时采用亚硝酸钠通过亚硝化反应产生了致癌物质N-亚硝基化合物(N-亚硝基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷)。

2，中国专利(公开号：101235011)以环戊烷邻二甲酸酐为原料，在溶剂中与水合肼进行回流反应得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺，再经KBH4/AlCl3还原得到 N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合反应得到格列齐特。合成路线如下：

此路线在经KBH4/AlCl3还原之后，同样会有大量铝泥及复盐产生，同样复盐分离提纯困难，造成环境治理成本很高，而且需要用到高毒物质水合肼。

因此，不仅过KBH4/ZnCl2、KBH4/AlCl3等复盐体系的还原，寻找一条成本低、安全环保无损环境并适合与工业化生产的格列齐特绿色合成工艺具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的就是针对现存的缺陷，提供一种工艺简单、安全环保并便于实际操作的格列齐特绿色合成工艺。

实现本发明目所采取的技术方案如下，本发明以N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺为原料，主要包括以下步骤：N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺通过高压加氢反应制备N- 氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷，N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷与光气在高压条件下反应制备N-(六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-氨基甲酰氯，最后N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺与对甲苯磺酰胺缩合反应制备得到格列齐特。

本发明合成格列齐特的反应方程式如下:

具体步骤如下：

A.N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷的制备