[发明专利]维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种抗抑郁药物维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法，该方法通过N‑甲基吡咯烷酮/水体系析晶得到高纯度高收率的维拉佐酮。本方法克服了现有的维拉佐酮制备方法中的缺陷和不足，更适合应用于盐酸维拉佐酮的产业化制备，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法。

背景技术

盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride),化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，是由默克公司开发的抗抑郁新药，用于治疗成人重度抑郁症。2011年1月在美国获批上市，商品名为Viibryd。其化学结构式如式A所示：

盐酸维拉佐酮属于5-HT_1A受体部分激动剂和5-HT摄取抑制剂双重活性药物，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。

目前，国内外已公开采用以下几种方法制备盐酸维拉佐酮：

(1)专利CN1056610C(WO2000/035872、EP0648767同族)为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法，合成路线如下：

首先，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪缩合得5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶嗡甲磺酸盐反应，最后经成盐精制得盐酸维拉佐酮。

该方法各步收率不详，纯化方法不详，且采用吡啶嗡盐化合物进行酰化反应，不适合方法生产应用。

(2)专利CN1181067C中公开了5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：

以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为原料，与5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺经缩合、成盐制得盐酸维拉佐酮。但专利CN1181067C中仅提到制备方法，未提供具体纯化方法和收率。

(3)专利WO2006/114202和CN101163698A中公开了以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈和3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备盐酸维拉佐酮的方法，合成路线如下：

以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经氧化得3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氢化得维拉佐酮，最后成盐精制得盐酸维拉佐酮。

该方法各步反应收率不详，采用毒性大、价格昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还原剂，且制备中间体3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈过程中使用铬氧化剂，需柱层析纯化，收率低，对环境造成污染，因此该方法不适合工业化生产应用。

(4)专利WO2006/114202和CN101163698A中还公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的盐酸维拉佐酮的制备方法，合成路线如下：

以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体，首先在叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯和三叔丁基膦的催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺偶联，再经成盐精制得盐酸维拉佐酮。

该方法采用昂贵的金属钯络合物催化剂和三叔丁基膦配体，制备成本高，收率低，不适合工业化生产应用。

(5)专利US20150087835提到了维拉佐酮的后处理方法，如下：