[发明专利]靶向CD20的抗体偶联药物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种靶向CD20的抗体偶联药物及其制备方法和用途。具体地，本发明公开了一种如通式I所示的靶向CD20的抗体偶联药物。所述抗体偶联药物具有显著的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及一种靶向CD20的抗体偶联药物及其制备方法和用途。

背景技术

淋巴瘤是一组起源于淋巴结和结外其他淋网状组织的恶性肿瘤，其种类繁多且发病率高，每年我国有数万人因此失去生命。CD20是一种特异性表达于B淋巴细胞表面的非糖基化四重跨膜磷蛋白，对B淋巴细胞的分化和增殖具有重要的调节作用。CD20在B细胞表面的稳定和特异性表达，使得其成为治疗B细胞淋巴瘤理想的靶点。目前，经FDA批准上市用于治疗B细胞淋巴瘤的抗CD20单抗有Rituximab、Zevalin、Bexxar等。

单抗-毒素偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)属于近年来发展起来的新型抗癌药物，是将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，抗体的靶向作用将细胞毒性药物靶向到肿瘤部位，通过内吞作用，ADC药物进入肿瘤细胞后释放毒素，杀死靶细胞，从而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。

因此，本领域技术人员致力于开发新的、更有效的靶向CD20的抗体偶联药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种靶向CD20的抗体偶联药物。

本发明的另一目的是提供上述抗体偶联药物的制备方法和用途。

本发明的第一方面，提供了一种抗体偶联药物或其药学上可接受的盐，所述抗体偶联药物结构如式I所示：

mAb-(L-D)n   I

其中，

mAb表示重组抗CD20单抗，且所述重组抗CD20单抗为利妥昔单抗或其生物类似药；

D表示小分子毒素，且D为一种或多种单甲基澳瑞他汀(monomethyl auristatin)；

L为连接抗体和小分子毒素的接头；

n为偶联于所述抗体的所述小分子毒素的平均偶联数量，且n为4.2±1的整数或非整数；和

“-”为键。

在另一优选例中，n为4.2±0.5的整数或非整数。

在另一优选例中，n为4.2±0.3的整数或非整数。

在另一优选例中，所述小分子毒素通过接头与抗体的链间的二硫键还原后形成的巯基连接。

在另一优选例中，D为单甲基澳瑞他汀-E(MMAE)、单甲基澳瑞他汀-D(MMAD)、单甲基澳瑞他汀-F(MMAF)，或其组合。

在另一优选例中，所述L为马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸–对氨基苄氧羰基。

在另一优选例中，所述抗体偶联药物的结构如下式所示：

本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的抗体偶联药物，以及药学上可接受的载体。

本发明的第三方面，提供了如本发明第一方面所述的抗体偶联药物或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备抗肿瘤的药物。

在另一优选例中，所述肿瘤为淋巴瘤或白血病。

在另一优选例中，所述肿瘤为B细胞非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。

本发明的第四方面，提供了一种制备本发明第一方面所述的抗体偶联药物的方法，所述方法包括步骤：