[发明专利]一种3‑羟基喹啉‑4‑羧酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工及药物中间体制备技术领域，具体涉及一种3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法。

背景技术

3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物是医药及其药物中间体。该物质对成纤维细胞激活类蛋白(FAP)有高选择性和特异性的抑制作用，FAP属于脯氨酰基寡肽S9b亚族的蛋白酶，拥有二肽酶和肽链内切酶的活性，超过90％的上皮肿瘤的成纤维细胞和周皮细胞的活化与FAP表达有关；且FAP也会影响组织重构和慢性炎症疾病(包括但不限于纤维化疾病,伤口愈合,瘢痕疙瘩形成、骨关节炎、类风湿性关节炎及相关疾病包括软骨退化,动脉粥样硬化疾病和慢性疾病)。因此，3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物有广阔的市场前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，该制备方法具有工艺简单、条件温和及成本较低等特点。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其包括如下步骤：将靛红或靛红衍生物溶解于强碱水溶液中，升温并搅拌使靛红或靛红衍生物水解生成相应的靛红酸,充分反应后冷却，向反应液中滴加3-溴丙酮酸并搅拌反应，反应完成后加入亚硫酸氢钠饱和溶液并充分搅拌，调节pH至1-2，有沉淀析出，过滤并纯化，得黄色粉末，即为所述3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下进一步的具体选择。

具体的，所述靛红衍生物为5-甲基靛红或5-溴靛红。

具体的，所述强碱水溶液的浓度为10-35wt％,所述强碱水溶液的溶质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任一种。

具体的，靛红或靛红衍生物与强碱水溶液中溶质的摩尔比为1：2-6。

具体的，靛红或靛红衍生物水解的反应温度为50-90℃，反应时间为1-4h。

具体的，加入3-溴丙酮酸后搅拌反应的温度为15-35℃，反应持续时间为5-10天。

具体的，靛红或靛红衍生物与3-溴丙酮酸的摩尔比为1:1-4。

具体的，靛红或靛红衍生物与亚硫酸氢钠饱和溶液的重量比为1：5-20。

具体的，加入亚硫酸氢钠饱和溶液后维持温度5-25℃，搅拌2-6h。

具体的，所述纯化步骤包括的内容为：将过滤得到的固体悬浮于水中，加入10-15wt％的碳酸氢钠使悬浮的固体溶解，再加入饱和亚硫酸氢钠溶液，过滤，调节滤液的pH至1-2，过滤，将得到的固体溶于20-25wt％的氨水中，搅拌，活性炭脱色，调节pH至1-2，抽滤并将滤饼干燥。

本发明的有益效果是：以靛红或靛红衍生物为原料，强碱水解后再与3-溴丙酮反应，即得目标产物，制备的3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物品质好，纯度高，制备工艺简单，条件温和，能耗低，成本低，适合大批量生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1

将靛红(14.7g，0.1mol)溶解在80g浓度为10wt％氢氧化钠的溶液中，在50℃搅拌4h，冷却后，缓慢滴加3-溴丙酮酸(16.7g,0.1mol)，然后溶液在25℃下保持反应6天。向反应器中加入亚硫酸氢钠的饱和溶液(73.5g)，在15℃下搅拌3h，然后用稀盐酸(15wt％)酸化调pH到1～2，有大量的黄色固体析出，然后将固体悬浮在水中，搅拌，加入10wt％的碳酸氢钠使固体溶解，再加入饱和亚硫酸氢钠溶液，过滤，在滤液中用稀盐酸(15wt％)酸化调pH到1～2。过滤，得到黄色固体3-羟基喹啉-4-羧酸粗品。然后将该固体溶于25％的氨水中，搅拌，活性炭脱色，滤液用稀盐酸(15wt％)调pH到1～2，抽滤干燥，得黄色固体粉末3-羟基喹啉-4-羧酸精品14.5g(收率为76.5％)，熔点为212-214℃。FAB-MS(m/z)：190[M+H]⁺；FT-IR(KBr压片，σcm^-1)：3236，1716，1606，1544。

实施例2