[发明专利]雷迪帕韦中间体的制备

说明书

技术领域

本发明属医药化学领域，涉及雷迪帕韦中间体的制备方法。

背景技术

雷迪帕韦(Ledipasvir)，前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂。雷迪帕韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型I丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪帕韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni。雷迪帕韦通过对NS5A蛋白的抑制作用，从而阻断了病毒RNA的复制。雷迪帕韦是获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。雷迪帕韦具有皮摩尔级活性的NS5A抑制剂，它对HCV基因型1a和1b复制的EC50值分别为50pmol/L和9pmol/L，并且具有非常高的治疗指数(CC50/EC50＞100000)，此外它对HCV具有很好的选择性，它对其他RNA或DNA病毒的EC50值均大于10μmol/L。在临床试验中，慢性HCV患者单剂量口服100mg是安全和耐受的，其血浆消除半衰期为10～14h。对于HCV 1a型，雷迪帕韦主要的耐药突变点为Tyr93His，但即使是发生耐药突变，药物的血浆浓度仍高于最低有效浓度。

雷迪帕韦化学名为:N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(甲氧酰胺基)-3-甲基-1-氧代-丁-1基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚基-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚基-5-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯,分子结构复杂,拥有六个手性中心，处于桥杂环化合物的1,3,4位与螺杂环6位上相连接。其化合物结构式如下:

雷迪帕韦的合成通常由四个片段A、B、C、D经过缩合反应、亲核取代反应、咪唑环化反应和偶联反应完成制备，片段A、B、C、D的化学结构式如下：

文献资料CN104520293报道了片段A(1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮，CAS 1378387-81-5)的合成方法。报道的方法以2-溴代芴作为起始物料，首先以单质碘作为碘源进行碘代，然后以LiHMDS(双(三甲基硅基)氨基锂)为碱和NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)反应进行亚甲基的二氟化，最后通过在异丙基氯化镁格氏试剂作用下和2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应完成制备。该方法由于涉及两步低温反应、涉及使用格氏试剂、试剂2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺价格昂贵等原因导致成本很高，不利于规模化生产。该方法合成路线如下：

因此开发一条适合工业化生产的片段A的合成方法对药物雷迪帕韦的产业化量产和成本至关重要。本发明人经过大量研究实验，研发出一条片段A的制备新方法。

发明内容

本发明反应通式如下：

本发明的技术特征如下:

起始原料2-卤代-7-(2-卤代-1,1-二烷氧基乙基)-9H-芴(式I)或2-(7-卤代-9H-芴-2- 基)-2-(卤代甲基)-1,3-二氧杂环戊烷(式II)在碱作用下和NFSI反应，后处理后的粗品产物再用酸处理脱除羰基保护基，实现1-(7-卤代-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-卤代乙酮(式III)的制备。

其中式I的R为甲基、乙基；X¹为Cl、Br、I；X²为Cl、Br、I。

其中式II的X¹为Cl、Br、I；X²为Cl、Br、I。

其中式III的X¹为Cl、Br、I；X²为Cl、Br、I。

反应所使用的碱包括LiHMDS(双(三甲基硅基)氨基锂)、NaHMDS(双(三甲基硅基)氨基钠)、KHMDS(双(三甲基硅基)氨基钾)、LDA(二异丙基胺基锂)等。

反应所使用的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、醋酸以及这些酸不同比例的混合物。

碱/NFSI反应步骤所使用的溶剂包括THF、2-Me-THF,二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙醚、庚烷、甲基叔丁基醚等。

碱/NFSI反应步骤反应温度为0℃至-80℃。