[发明专利]吲哚-TEMPO缀合物及其在保护远隔器官对抗缺血再灌注损伤中的用途

说明书

本发明公开了具有通式I结构的吲哚‑TEMPO缀合物及其在保护远隔器官对抗缺血再灌注损伤中的用途。研究表明本发明合成的一系列新颖的吲哚‑TEMPO缀合物在二甲苯诱导的耳水肿小鼠模型中表现出抗炎性质，进而证明了这些化合物可以保护细胞免受模拟的I/R诱导的活性氧类物质过量产生和线粒体功能障碍。此外，本发明已经证明吲哚‑TEMPO缀合物可以减轻由于肠I/R损伤在啮齿动物中诱导的多器官损伤，而且这些吲哚‑TEMPO缀合物的药理学特征和作用机制涉及会聚作用，包括通过脂质过氧化降低自由基产生的能力，并伴随以炎症过程中的ROS介导活化作用的减弱。本发明为抗肠缺血/再灌注损伤提供了一种新的技术手段。

技术领域

本发明涉及一种吲哚-TEMPO缀合物及其用途，特别涉及吲哚-TEMPO缀合物在保护远隔器官对抗缺血再灌注损伤中的用途，本发明属于医药技术领域。

背景技术

肠缺血/再灌注(I/R)损伤代表在各种环境发生的临床综合征，包括腹主动脉瘤，小肠移植，绞窄性疝和新生儿坏死性小肠结肠炎。肠系膜上动脉(SMA)的再灌注诱导多形核中性粒细胞(PMN)的激活，伴随着促炎物质的释放和更多自由基的产生。包括羟基自由基在内的这些基团，通过促进脂质和DNA氧化/过氧化，增加自由基的形成和相关的线粒体的去极化，以及最终的细胞凋亡，在肠I/R损伤的病理生理学中发挥作用。此外，这些I/R损伤后激活的促炎因子在静脉和淋巴系统中循环，诱导远程器官损伤，促成全身炎症反应和急性呼吸窘迫综合征，对此已在多个记录了减轻ROS影响的干预措施有益效果的研究中加以强调。

4-羟基-TEMPO(TEMPOL)是一种稳定的哌啶氮氧化物，作为电子自旋共振光谱中的水溶性中间体被广泛使用。TEMPOL能渗透生物膜，在胞液中积累，可在体外清除超氧化物阴离子，因此可充当“SOD(超氧化物歧化酶)模拟物”。此外，TEMPOL可能通过清除超氧化物阴离子，或通过细胞内Fe²⁺浓度的降低来减少羟基自由基的形成。后一过程通过Fenton或Haber-Weiss反应抑制羟基自由基的形成。与SOD，过氧化氢酶或其他外源施用的抗氧化剂不同，氮氧化物容易渗透细胞膜并穿过血脑屏障。因此，氮氧化物对于与氧化应激相关的疾病和损伤具有独特的治疗潜力。

已有关于吲哚衍生物具有抗氧化和抗炎性质的报道。在这方面，有哈尔碱(harmane)，二氢骆驼蓬碱(harmaline)和骆驼蓬酚(harmalol)通过限制透明质酸，软骨胶原和免疫球蛋白G的氧化损伤抑制肝脏中的脂质过氧化。其他数据表明，β-咔啉生物碱通过清除ROS发挥保护性抗氧化作用；我们的实验室最近研发了一系列表现出增强的抗氧化和抗炎活性的吲哚β-咔啉衍生物。由于ROS和炎性白细胞在I/R损伤的发病机制中起重要作用，抗氧化剂治疗和抑制缺血后嗜中性粒细胞浸润具有几乎肯定的治疗相关性。在许多情况下考虑治疗方案时，组合治疗通常通过病状改善的增加来提高治疗功效。由于不同的药代动力学模式，两种潜在协同作用药物的全身给药将以不同的效率通向治疗靶。然而，当共施用药剂作为单一化学实体引入时，可以实现治疗上的优势。据此我们假设并据以继续研究：TEMPO这一部分的自由基清除特性，加上与我们以前开发的吲哚衍生物观察到的抗炎活性，将产生具有协同增强的抗氧化，抗炎和抗缺血活性的新的缀合物。为了评估这个假设，我们制备了一系列新的吲哚-TEMPO缀合物，并表征了它们在体外和体内实验性缺血/再灌注模型中减弱I/R损伤的生物学能力。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一系列新的吲哚-TEMPO缀合物，并提供这些缀合物在保护远隔器官对抗缺血再灌注损伤中的用途。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：