[发明专利]布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体是涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、其药物组合物、其制备方法及其在制备药物中的用途。

背景技术

B细胞受体(B-cell receptor,BCR)信号通路在B细胞的成熟，分化和发展中起关键作用。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的(deregulated)B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，导致多种人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和异种免疫性疾病，自身免疫疾病包括红斑狼疮、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病，异种免疫性疾病包括炎性疾病、哮喘等。

布鲁顿酪氨酸激酶(bruton tyrosine kinase,BTK)是非受体型酪氨酸激酶TEC家族的一员,在BCR信号通路的活化过程中起着关键的作用，是早期B细胞形成以及成熟B细胞激活和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 1995 3:283；Ellmeier等,J Exp Med2000 192:1611)。Btk在调节B细胞增殖和凋亡发挥重要的作用(Islam和Smith,Immunol Rev 2000 178:49；Davis等，Nature 2010 463：88-94),因此，对Btk的抑制可用于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等,J Exp Med 2005 201:1837)。

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是因形态成熟的淋巴细胞不能够正常凋亡，反而在淋巴组织中克隆性增殖而引发的一种慢性血液系统恶性肿瘤(李菲等，中华血液学杂志，2013 34(5):384)。CLL有一定的家族遗传性，属于B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)中较常见的一种。套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是一种罕见的B细胞NHL，约占全部NHL的5％～10％，兼具恶性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性(Novero等，Exp Hematol Oncol 2014 3(1):4)。MCL不易诊断，约85％的患者确诊时已处于晚期；且易复发，是远期生存率最低的亚型淋巴瘤。

目前CLL的一线治疗方案是FCR方案，即氟达拉滨(F)、环磷酰胺(C)和利妥昔单抗(R)三者联合治疗的方案，该方案有一定疗效，但无疾病进展生存率为38％，3或4级不良反应时有发生(夏奕等，中华血液杂志2013 34(2):182-183)。MCL常选用蒽环类或含大剂量阿糖胞苷的药物，然而对常规化疗药大多不敏感，虽然已有较多药物用于治疗，但患者的总生存期并没有明显延长(Chandran等，Leuk Lymphoma 201253(8):1488-1493)；尽管也采用药物与单抗联合化疗的方案治疗MCL，但毒性较大，感染发生率约为14％，3～4级不良反应发生率高达87％(朱军等，中国肿瘤临床杂志201138(18):1067-1069)。因此，急待开发更有效安全的药物。由Pharmacyclics公司和杨森制药(Jassen)共同研制的依鲁替尼(Ibrutinib，商品名Imbruvica)作为口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂类首创新药，因其显著的疗效，分别于2013年11月13日和2014年2月12日批准为MCL和CLL的治疗药物。

关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模式得到确认。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk-缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱惑的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl，Clin Exp Immunol 1993 94:459)。选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中有着明显的量效关系(Pan等，Chem.Med.Chem.2007 2:58-61)。目前已有几个Btk抑制剂进入关节炎的临床研究。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供新颖的、未见文献报道的可作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，所述化合物在制药中的用途以及使用本发明化合物预防或治疗人或哺乳动物与过度Btk活性相关疾病的方法。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：

式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，