[发明专利]来自血液的间-α抑制物蛋白的制备和组合物

说明书

本发明一般地提供了从血液纯化间‑α抑制物蛋白（IαIp）和其组合物的方法，且涉及来自血液的间‑α抑制物蛋白的制备和组合物。

本申请是申请日为2009年5月28日的中国专利申请200980129119.6“来自血液的间-α抑制物蛋白的制备和组合物”的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年5月28日提交的美国临时申请NO. 61/130,269的权益，通过引用将其全部内容合并在文本中。

关于在联邦政府赞助的研究之下完成的发明的权利的声明

这些工作由国家卫生研究所/国家普通医学科学研究所拨款、拨款NO.2R44GM65667-02和1R43GM079071-01A1支持。政府在本发明中拥有一定权益。

技术领域

本发明一般地提供了从血液纯化间-α抑制物蛋白（IαIp）和其组合物的方法。

背景技术

脓毒症和全身性炎性反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）都涉及在暴露于传染原（例如，细菌毒素，如炭疽）之后，或来自损伤或外伤的严重的生化反应。全身性应答可能导致脓毒性休克，其特征在于血压的急剧降低、心血管虚脱和/或多器官衰竭。尽管在超过五十年前引入了抗生素，在被诊断患有脓毒性休克的受试者中死亡率是30-50%，高于乳腺癌、结肠癌或前列腺癌的死亡率。在美国每年有大约800,000例脓毒症病例，代价为170亿美元，与世界上其他地区数量相等。由于抗生素抗性和提高的生物学威胁，脓毒症和SIRS在全世界快速地增多。当人们考虑潜在的关联的世界大流行（例如，禽流感）或生物恐怖主义时，“风险”群体是实质上更大的。在生物恐怖主义或战场暴露中，死亡率预计更高得多。使用常规的药物快速和可靠地治疗脓毒症、SIRS和脓毒性休克是困难的。

间-α抑制物蛋白(inter-alpha inhibitor protein)（IαIp）家族是一组血浆相关的丝氨酸蛋白酶抑制物，其调节身体对伴随脓毒症、感染、外伤和损伤的严重全身性炎症的应答。间-α抑制物蛋白（IαIp）已经显示了改善患有脓毒症；感染炭疽、Ebola或登革热病毒；或由于对有毒化学品或电离辐射的暴露遭受肺部损伤的测试动物的存活和状况。IαIp是分离自血液的大的蛋白质。由于间-α抑制物蛋白在治疗脓毒症和SIRS中的治疗用途，纯化或制备IαIp的方法是迫切需要的。

发明内容

如下所述，本发明涉及纯化间-α抑制物蛋白（IαIp）的方法，以及它们用于治疗疾病或其症状的用途，包括疾病例如脓毒症、急性炎症性疾病、严重休克、脓毒性休克、类风湿性关节炎、癌症、癌症转移、传染性疾病和早产；或降低与脓毒症、急性炎症性疾病、严重休克、脓毒性休克、类风湿性关节炎、癌症、癌症转移、传染性疾病和早产相关的死亡的风险。

在一个方面，本发明提供了纯化间-α抑制物蛋白（IαIp蛋白）的方法，所述方法涉及其中IαIp蛋白暴露于约4.0或更低（例如，3.7、3.5、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9、2.0）的pH值的条件下的步骤。

在一个方面，本发明提供了含有根据一方法纯化的IαIp蛋白的组合物，所述方法涉及其中IαIp蛋白暴露于约4.0或更低的pH值的条件的步骤。

在另一个方面，本发明提供了含有有效剂量的根据一方法纯化的IαIp蛋白和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述方法涉及其中IαIp蛋白暴露于约4.0或更低的pH值的条件的步骤。

在又一个方面，本发明提供了治疗或预防受试者中疾病或疾病症状的方法，包括向所述受试者施用含有根据涉及其中IαIp蛋白暴露于约4.0或更低的pH值的条件的步骤的方法纯化的IαIp蛋白的组合物。