[发明专利]一种二芳基化合物的晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及晶型领域，尤其涉及一种二芳基化合物的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

在各种正常细胞的信号转导途径(如细胞的生长，分化，存活，迁移等)中都涉及到激酶，激酶被认为在各种疾病以及障碍中发挥作用。激酶中最大的集团是蛋白激酶，其作用于特定的蛋白质并且修正所述特定蛋白质的活性。它们被广泛应用于信号的传输以及控制细胞内复杂的反应。蛋白酪氨酸激酶(PTK)可以被划分为两个种类，膜受体蛋白酪氨酸激酶(如，生长因子受体蛋白酪氨酸激酶)以及非受体蛋白酪氨酸激酶(如，原致癌基因产物中的Src家族)。在多种人类癌症中，均报道了Src的过度活化，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌以及胃癌等。因为在许多人类肿瘤类型中，肿瘤的形成、发展以及转移都涉及到过度活化(不存在变异)，因此近来建议将Src作为癌症治疗的通用靶点。

二芳基化合物，化学名称为：2-(5-(4-(2-吗琳基乙氧基)苯基)呲啶-2-基)-N-苯甲基-乙酰胺，研发代码KX-01、KX2-391，具有如式I所示的结构。

专利CN10118473B、US7300931B中公开了化合物KX2-391，并公开了其在治疗细胞增殖性紊乱方面的应用。KX2-391及其药学上可接受的盐是有效的Src酪氨酸激酶抑制剂，可以有效的治疗受Src激酶调控的疾病和紊乱。KX2-391在癌细胞系中的GI50为9-60nM，目前处于临床II期。

KX2-391存在多晶型现象。多晶型现象是指同一化合物通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象，同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。多晶型现象直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。目前，KX2-391仍处于研发阶段，全面研究其固体形式，对KX2-391的研究开发以及批准上市具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种二芳基化合物的晶型及其制备方法和应用，本发明提供的具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，且该晶型具有好的稳定性和好的溶解性。

本发明提供了一种具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在4.16±0.5，12.53±0.5，16.75±0.5，18.33±0.5，21.00±0.5，21.50±0.5，25.35±0.5有衍射峰；

优选的，所述晶型的DSC图谱在126.9℃和137.4℃有吸热峰。

本发明还提供一种本发明所述的具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型的制备方法，包括：

1)将具有式(I)结构的二芳基化合物与溶剂混合溶解，得到混合液，

所述溶剂为C1～C4的醇、C1～C2的氯代烷烃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮、DMF和DMSO中的一种或几种；

2)向混合液中滴加反溶剂，析晶，得到晶型的具有式(I)结构的二芳基化合物；

所述反溶剂为水、C5～C9的烷烃、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

优选的，所述二芳基化合物与所述溶剂的用量比为1g∶(2～50)mL。

优选的，所述二芳基化合物与所述反溶剂的用量比为1g∶(10～70)mL。

优选的，所述析晶的温度为-5～40℃。

本发明还提供了一种具有式(I)结构的二芳基化合物的混合晶型，包括本发明所述的晶型的具有式(I)结构的二芳基化合物。

本发明还提供了一种Src酪氨酸激酶抑制剂组合物，包括本发明所述的晶型的具有式(I)结构的二芳基化合物或本发明所述的混合晶型的的具有式(I)结构的二芳基化合物，以及药学上可接受的赋形剂。

优选的，所述抑制剂的剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、糊剂、缓释制剂或控释制剂。

优选的，所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种。