[发明专利]硫代乙内酰脲三元并环类雄激素受体拮抗剂及其用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类以硫代乙内酰脲并吲哚啉为骨架的具有抗前列腺癌作用的化合物(I)和(II)，包括这些化合物制备方法，这些化合物在分子水平可以拮抗雄激素受体，在细胞水平和动物水平均表现出良好的抗前列腺癌作用，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类以硫代乙内酰脲并吲哚啉为骨架的具有抗前列腺癌作用的化合物，包括这些化合物制备方法，这些化合物在分子水平可以拮抗雄激素受体，在细胞水平和动物水平均表现出良好的抗前列腺癌作用，可用于制备抗肿瘤药物。

背景技术

前列腺癌是威胁欧美中老年男性健康的常见肿瘤，近年来，随着我国生活水平的提高，生活方式随之改变，我国前列腺癌发生率呈上升趋势。Huggins和Hodges于1941年首次报道了前列腺癌具有雄激素依赖性，随着越来越多的证据表明前列腺癌各阶段都受雄激素信号通路调节，阻断此信号通路是治疗前列腺癌的有效策略。目前临床一线疗法主要为手术去势及化学去势进行雄激素阻断疗法(ADT)。尽管大多数前列腺癌患者在早期对ADT的响应率为80％-90％，患者在接受治疗一段时间后常出现耐受现象，导致疾病恶化，发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。因此开发有效的去势抵抗性前列腺癌治疗药物刻不容缓。

寻找并研发治疗CPRC的新型药物的关键在于从分子水平对肿瘤发生机制探究及对靶标的表征。研究表明，造成去势抵抗的主要原因是雄激素受体(AR)介导的雄激素信号轴的激活，此外还包括其他独立信号通路的调控。因此阻断雄激素合成并抑制AR信号轴成为治疗CRPC的首选策略。

AR属于核受体超家族，分子量约为110kDa，编码919个氨基酸。AR由几个独特的功能区域组成，包括具有转录活性的N-末端区域(NTD),高保守的DNA结合区域(DBD),C-末端配体结合区域(LBD)及一个铰链区(H).两个活性功能区域AF-1和AF-2分别位于NTD及LBD区域，可以促进转录进行。AR是一类配体依赖性转录因子，可以被天然雄激素识别并激活，其对正常前列腺生长及前列腺癌的发生与发展都起着关键作用。

雄激素受体拮抗剂分为传统AR拮抗剂及新型AR拮抗剂，按结构又分为甾体类及非甾体类。目前临床上使用的AR拮抗剂主要作用靶标是配体结合区域(LBD)，其能与雄激素竞争性结合该区域，诱导H12发生错误易位并抑制AR形成激动构象。

甾体类拮抗剂与雄激素结构类似，包括醋酸甲地孕酮和醋酸环丙孕酮等。其具有生物利用度高，半衰期长的特点，但由于肝毒性，心血管副作用，该类化合物在临床应用方面受到限制。

传统非甾体AR拮抗剂氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺为竞争性AR拮抗剂，虽然其能结合LBD导致H12无法正确易位，AR仍可以形成二聚体并进入细胞核与AREs微弱结合，但由于结合能力下降，AR与共活化物的生物结合受到抑制，从而促进AR与共抑制物结合，最终影响靶基因转录，抑制细胞生长。传统非甾体AR拮抗剂避免了甾体类拮抗剂的副作用，但也产生一些其他问题。如氟他米特的半衰期短，患者需每天服用三次250mg药片；尼鲁米特的半衰期虽然得到改善，却会导致肺炎等副作用；比卡鲁胺耐受性良好且口服利用度高，但考虑到安全性问题，其已经被很多国禁止使用。此外，传统AR拮抗剂在使用一段时间后会诱导AR突变，使得拮抗剂对突变后的AR产生激动作用。如比卡鲁胺可以诱导受体LBD的741位氨基酸由色氨酸突变为亮氨酸(W741L)，激活AR促进靶基因转录，进而使患者产生CRPC。因此传统AR拮抗剂并不能有效治疗CRPC，针对这种情况，新型AR拮抗剂应运而生。

发明内容

本发明公开了一种以硫代乙内酰脲三元并环为骨架的新型雄激素受体拮抗剂化合物。药效学试验证明，本发明的化合物具有雄激素受体的竞争性拮抗剂活性，具有治疗恶性肿瘤的功效。

本发明的化合物结构如下：

其中: