[发明专利]一种靶向多功能聚合类脂质体的制备方法

说明书

本发明公开了一种靶向多功能聚合类脂质体的制备方法，将聚乙丙交酯用马来酸酐通过本体反应改性，改性后的聚乙丙交酯经酰胺化反应进一步与支化聚乙烯亚胺或端氨基聚乙二醇的氨基反应，制备两亲性的嵌段共聚物，接着与四氧化三铁纳米粒反应，经双乳化‑超声分散法和真空干燥技术，然后在表面接枝叶酸，最后真空干燥制成类脂质体，其具有靶向同时兼具载亲、疏水药和载基因功能。本发明制得的靶向多功能聚合类脂质体粒径可控、稳定、具有可控性和选择性药物释放的部位、速度、方式，能保护药物活性基团在体内环境不被降解，还可延长药物在血液中的循环时间，有望发展成为一类新型、高效的药物输送和基因治疗载体。

技术领域

本发明属于高分子药物载体和聚合物制备领域，具体涉及一种靶向多功能聚合类脂质体的制备方法。

背景技术

聚合物类脂质体作为一种新型的抗癌药物载体，由于其良好的稳定性和对药物高的包封率在药物传递和控缓释领域受到了广泛关注。随着新兴物理药剂学的逐步成熟，药物制剂在系统理论、工艺技术及应用研究等方面都进入了一个新的阶段，第三代制剂(即控释制剂)和第四代制剂(即靶向制剂)己经成为制剂研究的焦点。具有双重靶向给药系统，如磁响应药物载体系统，该系统到达靶部位后，利用磁热产生高温触发可降解性载体来靶向控制药物释放奠定了基础，为肿瘤热疗提供了新途径和新思路。双乳化-超声分散法是制备可生物降解的高分子聚合物类脂体的主要方法，其基本原理是将高分子聚合物溶解于有机溶剂中，与药物溶液在一定条件下（搅拌、超声、振动）形成初乳液，再加入乳化剂继续乳化形成复乳液，亲水性药物分散包裹在乳液的内部，随着乳液中有机溶剂的不断挥发，类脂体表面固化，通过真空冷冻干燥后使内部水溶液升华后即可形成亲水首基部分载亲水性磁纳米粒子和亲水性药物以及亲脂部分包载疏水性或两亲性的药物的聚合类脂质体，而且弥补了脂质体在稳定性和控释性能上的不足。

理想的化疗药物应该是只对宿主的特定靶细胞发挥作用，而不对宿主的正常细胞产生效应，或者引起的毒副作用微不足道。但目前的抗癌药物大多存在对肿瘤组织的选择性较差、疗效低、毒性大的缺点。为增加抗癌效果，减少毒副作用，各国都竞相研发最新型的纳米药物载体材料和技术，包括最初期的癌症诊断、准确地指出它在身体内的位置、向恶性细胞准确投递抗癌药物等，以便从根本上改变目前癌症诊断、治疗和预防的状况。在众多的化疗药物中，从红豆杉属植物紫衫的树干和树皮中提取开发得到的天然抗癌药物紫杉醇（Paclitaxel）。由于其化学结构新颖，作用机理独特，也是目前唯一的具有独特抗微管作用机制的抗癌新药，其作用机制为：促使微管蛋白二聚体装配成微管（microtubules），并阻止其解聚而稳定微管，使癌细胞被固定在有丝分裂的过程中，无法继续进行分裂而死亡（通常细胞分裂时会形成大量管状构造，并在染色体正确分布至两子细胞后，这些微管系统会分解，进而完成分裂），从而起到了抗肿瘤作用，但不影响DNA、RNA和蛋白质的合成。有望成为新一代化疗药物中不可替代的新型光谱抗癌一线药物。但其水中的溶解性很差，提高紫杉醇的水中溶解度，人们首先考虑到在紫杉醇上连接一些水溶性基团制成紫杉醇的前药，以提高紫杉醇的水溶性。紫杉醇的前药在生理条件下水解释放出紫杉醇。但水溶性前药一般不稳定，在一定程度上还会影响紫杉醇的药效，因而还没有正式商品化。基于此，制备类脂体给药系统，增加药物的溶解性和保护紫杉醇活性基团在体内环境不被降解，还可延长药物在血液中的循环时间，提高药物的生物利用度，降低全身毒副作用。同时聚乙丙交酯(PGAL)具有优异的生物降解性和相容性。因此，近年有关聚合类脂质体药物载体的研究越来越受到国内外科学工作者的关注，已成为本领域研究的热点和难点。美国FDA也已批准包括紫杉醇在内的多个抗癌药的脂质体制剂进行临床试验。