[发明专利]一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)在保护气体和无机碱存在下，将3‑氟‑5‑三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯与(1‑重氮基‑2‑氧代‑3‑氰基丙基)膦酸二甲酯搅拌反应得混合物M；2)将步骤1)所得的混合物M在酸性条件下搅拌反应得到3‑氰乙基‑6‑氟‑1H‑吲哚‑4‑甲酸甲酯；3)将步骤2)得到的产物在酸性条件下钯碳催化加氢得到中间体8‑氟‑1,3,4,5‑四氢‑氮杂卓并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮。本发明提供的方法，目标化合物收率高，纯度高；条件温和，步骤较少，反应时间短，更加适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，具体地，涉及Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法。

背景技术

近年来，统计发现，卵巢癌发病率逐年增加，已经成为威胁女性健康的一大杀手。令人遗憾的是，目前临床上仍然缺乏有效药物。Rucaparib(商品名为Rubraca)是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，由克洛维斯肿瘤公司研发。其化学名为：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐，分子式为C₁₉H₁₈FN₃O·H₃PO₄，CAS：459868-92-9，其结构式如下。

Rucaparib是作为首个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，临床前研究表明，表现出了良好的生物活性，并且该药物与各种PI3K/mTOR信号通路抑制剂(如pictilisib、AZD-2014和和dactolisib)联用时显示出良好的疗效，且与dactolisib和厄洛替尼联用具有协同作用；rucaparib与长效拓扑异构酶1抑制剂etirinotecan单抗联用提供抗肿瘤协同作用而不增加毒性。鉴于Rucaparib的重要性，药物化学家对其制备已经有了较多的报道。研究发现，目前以通过中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制备Rucaparib方法居多。但是现有技术中对于中间体的8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备还存在较多的问题。

例如，期刊文献(Org.Process Res.Dev.2012,16,p1897-1904)公开报道了一种8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法，该方法以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，然后与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应后经还原、催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，具体反应路线如下所示：

尽管该方法能够顺利的制备中间体，但是该方法使用大量的硝酸、硫酸，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，并且其实原料价格昂贵，生产成本极高，该路线不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术中Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法还存在条件苛刻、工艺复杂、反应时间过长以及收率偏低的缺陷，特提出本发明。

为了实现上述目的，本发明提供一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

1)在保护气体和无机碱存在下，将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯与(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯在有机溶剂中搅拌反应，搅拌反应结束，反应液浓缩，水洗得混合物M；