[发明专利]一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法

权利要求书

1.一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

1）在保护气体和无机碱存在下，将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯与(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯在有机溶剂中搅拌反应，搅拌反应结束，反应液浓缩，水洗得混合物M；

2）将步骤1）所得的混合物M在四氢呋喃中在酸性条件下搅拌反应得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；

3）将步骤2）得到的3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯在酸性条件下钯碳催化加氢反应得到Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括如下详细步骤：

1）在保护气体，先将3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯和无机碱在有机溶剂中进行混合5~10min，然后加入(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯室温下搅拌反应，搅拌反应结束，反应液减压浓缩，水洗得混合物M；

2）将步骤1）所得的混合物M与盐酸在四氢呋喃中混合，升温至40~60℃搅拌反应，反应结束，碳酸氢钠调节pH至7~8，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；

3）将步骤2）得到的3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯、钯碳和乙酸加入到甲醇中，然后升温至30~40℃加氢反应，反应结束后，反应液减压浓缩，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，过滤，干燥得到Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，(1-重氮-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯与3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯、无机碱的摩尔比例为1：1~1.5：3~6；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸铯；所述有机溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，(1-重氮-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯与3-氟-5-三氟甲磺酰基苯甲酸甲酯、无机碱的摩尔比例为1：1.1~1.3：4~6。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，盐酸的摩尔用量为混合物M的2~5倍当量。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，盐酸的摩尔用量为混合物M的3倍当量。

8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤3）中，3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与乙酸的用量摩尔比为1：1~2，钯碳用量为3-氰乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯重量的5~15%；所述加氢反应的加氢压力为0.2~1.2MPa。

9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述保护气体为氮气、氩气或氦气。

10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯的制备方法：将2-氰基乙酸甲酯在LiHMDS存在下与甲基膦酸二甲酯在-10~10℃THF中反应得到(2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯，水洗浓缩后与叠氮化合物在碳酸钾存在下室温反应得到(1-重氮基-2-氧代-3-氰基丙基)膦酸二甲酯。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化合物为对甲苯磺酰叠氮。