[发明专利]肿瘤靶向性金属配合物及合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤靶向性金属配合物及合成方法与应用。其合成方法为：具有取代基团的配体通过连接具有靶向性的分子，配体与金属离子进行配位，合成肿瘤靶向性金属配合物；所述的配体为菲咯啉衍生物、联吡啶衍生物、苯并咪唑类衍生物、苯基‑吡啶类衍生物和噻吩‑吡啶类衍生物中的一种；所述的具有靶向性的分子为生物素、叶酸、整合素、转铁蛋白、穿膜肽、八聚精氨酸、MUC‑1附膜蛋白、半乳糖胺、新生血管靶向肽和粒细胞巨噬细胞刺激因子中的一种；所述的金属离子为钌、锇、铑或铱离子。通过本发明的方法得到的配合物可被肿瘤细胞选择性吸收，并诱导其凋亡。在裸鼠荷瘤模型，肿瘤靶向性配合物能对肿瘤的成像和治疗，降低对器官组织的毒副性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种肿瘤靶向性金属配合物及合成方法与应用。

背景技术

中国的癌症发病率和死亡率一直在上升，从2010年开始已经成为主要的致死原因，成为了中国以及全球的一个主要公共卫生问题。据统计，预计2015年有4292000个新癌症病例和2814000个癌症死亡。在众多治疗的癌症的策略中，肿瘤诊疗是一种将治疗和诊断成像相结合的综合治疗策略，它可同时实现精确的医学诊断和药物治疗。[B Kumar,et al,Journal of the American Chemical Society,2014,136,17836-17843]在众多的材料和化合物中，具有磷光发光特性的金属配合物在诊疗剂的研究引起广泛的关注。因为金属配合物为药物设计提供了一个宽阔的平台，通过改变辅助的配体种类和数量，可以调节配合物的发光性质和抗肿瘤活性。

金属配合物是抗肿瘤药物重要的一员。顺铂是第一个临床应用抗肿瘤活性的，且铂类抗肿瘤药物得到广泛的应用。但临床上使用顺铂会产生严重的毒副作用，如肾毒性、神经毒性、恶心和呕吐等，因此寻找低毒高效的非铂类药物成为亟待解决的问题。钌(II/III)配合物被认为是代替铂类抗肿瘤药物最有潜力的一类药物。它们展示出新型的抗肿瘤机制，因此和铂类药物展现出交叉耐药性。当前，寻找作用机制明确抗肿瘤的金属配合物已成为研究的热点。

过渡金属配合物如钌(II)、铱(III)、铑(III)和铂(II)等具有独特的d电子构型，使之能发射出高强度的磷光。在过去十年，大量的具有发光特性的过渡金属配合物合成，并广泛应用在分子探针、生物成像和发光二极管研究中。相对于有机分子，金属配合物在分子探针和成像具有以下优势：(1)金属配合物具有较高的磷光效能；(2)其可调节的激发和发射波长能够涵盖整个可见光区域，甚至是近红外区域，使之能够容易辨认；(3)拥有较大的Stokes位移，使配合物具有易于区别的发射光谱和有效地避免自身荧光淬灭；(4)相对于有机荧光分子，配合物具有相对长的荧光寿命，一般达到100ns～100μs[Q Zhao,et al,Chemical.Society.Review.,2011,40,2508–2524.]。

尽管金属配合物在诊疗方面具有应用潜力，但小分子药物在体内应用中往往遇到对正常组织选择性差，生物利用低等缺点。基于肿瘤快速增殖和永生性的特点，其细胞膜会过度表 达某些蛋白受体，如整合素、叶酸和转铁蛋白受体。因此将小分子药物共价连接在靶向药物运输系统上，可以选择性地将小分子药物运输到肿瘤区域，并且在肿瘤特有的微环境进行释放。故此，通过构建肿瘤靶向性的药物系统，运输具有诊断治疗效果的金属配合物到达肿瘤组织，将成为具有创新性和应用前景药物开发领域。

目前，抗肿瘤药物已广泛应用于癌症的治疗，但这些药物对肿瘤细胞和正常细胞选择性，在治疗癌细胞的同时，也影响了正常机体功能。因此，提高药物生物利用度，减少全身毒性反应是肿瘤化学治疗迫切解决的问题。开发安全低毒、具有肿瘤特异性且能高效负载抗肿瘤药物的肿瘤递药系统势在必行。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种肿瘤靶向性金属配合物的合成方法。

本发明的另一目的在于提供通过所述合成方法得到的肿瘤靶向性金属配合物。