[发明专利]利培酮缓释组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种缓释组合物及其制备方法，尤其是一种利培酮缓释组合物及其制备方法。

背景技术

近十几年来，生物可降解聚合物微球已成为新型给药系统的重要研究领域之一，该给药系统将聚乳酸(PLA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作为长效制剂的载体，对人体或动物能以肌肉或皮下注射的方式给药，能够限制药物释放速度及释放周期，仅用一次给药能够长时间维持有效的治疗药物浓度，能够极小化治疗所需的药物总给药量，能够提高患者的药物治疗依从性。

基于专利CN1137756公开的技术开发的长效抗精神病药Risperidal Consta(恒德)以分子量约150kDa的PLGA为载体，利培酮为API，每2周肌肉注射一次。该制剂有效避免每天服药产生的峰谷浓度，但在首日仅有少量的药物释放，随后出现长达约3周的药物释放停滞期，因此患者在注射该微球后的3周内还需要依靠口服给药普通剂型才能达到治疗效果，临床使用不方便，患者依从性差。

有研究者认为，由于利培酮为水难溶/微溶性药物，微球载药量较低时，初始药物释放很少，导致药物血药浓度出现一定时间的释放停滞期，随着载药量的提高，药物释放停滞期逐步减小，当载药量达到一定范围时，给药后即有药物释放。如专利CN101653422公开一种可以释放数周的利培酮微球组合物，通过提高载药率(45％以上)来消除释药停滞期，但制剂稳定性差，经长期贮存后，微球的体内释放行为会发生明显变化。

也有研究者认为，以PLGA为载体时，疏水性组分(LA)与亲水性组分(GA)的比例及分子量大小对水溶性药物的释放有显著的影响，PLGA亲水性组分比例越高(如LA:GA＝50:50)，分子量越小，药物溶出越快，可大大缩短释放停滞期。如专利CN 103338752以两种不同分子量及单体比例(55-110kDa，LA:GA＝65:35～90:10及4-35kDa，LA:GA＝50:50～75:25)的PLGA的混合物(重量比为70～90:10～30)作为载体制备进入体内立即释放的利培酮微球。然而，这种聚合物组合在辐射灭菌过程中易造成表面塌陷，因为不同单体比例及分子量的PLGA在辐射下降解程度不同；再者，由于分子量较低且GA单体比例较高的PLGA在存储过程中更容易发生降解，不利于制剂的保存稳定性；同时，分子量较低且GA组分比例较高的PLGA辅料的制备、存储难度较大，成本相对较高。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种给药后无明显释放延迟期或突释现象、能够在数周或更长的时间内维持治疗血药浓度、具有良好的释放性能和较好的稳定性的利培酮缓释组合物。同时，本发明的另一目的在于提供所述利培酮缓释组合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种利培酮缓释组合物，所述利培酮缓释组合物的非溶剂型制备原料包括利培酮、水难溶性聚合物和释放调节剂，所述释放调节剂由有机亲水性物质和有机亲油性物质组成或者所述释放调节剂为有机亲水性物质。本发明利培酮缓释组合物的制备原料包括非溶剂型制备原料和溶剂型制备原料。其中，所述非溶剂型制备原料包含利培酮、水难溶性聚合物和释放调节剂，不包括表面活性剂；所述溶剂型制备原料包括水性介质和有机溶剂。

本发明所述利培酮缓释组合物的非溶剂型制备原料中含有释放调节剂，而且所述释放调节剂包含有机亲油性物质和有机亲水性物质。所述有机亲油性物质在体内可最终转化为二氧化碳和水，可使微球表面及内部产生孔道，增加体液的渗透性，促进利培酮的溶出。所述有机亲水性物质也可使微球表面及内部产生细微的孔道，这些孔道可以增加微球注射于体内后体液的渗透性，促进利培酮的溶出，大大缩短或避免了释放停滞期，同时也促进了微球内部降解产物的转移。

因此，本发明所述利培酮缓释组合物，通过有机亲油性物质和有机亲水性物质的释放调节剂的作用，不但可以避免初始突释现象，而且可以避免利培酮因水溶性较差且聚合物分子量较大时而出现首日释放后的延迟释放平台，维持有效血药浓度，也解决了以高分子量及LA组分比例高的PLGA作为载体制备的长周期缓释微球的延迟释放的问题。

作为本发明所述利培酮缓释组合物的优选实施方式，所述利培酮缓释组合物的非溶剂型制备原料中，释放调节剂的质量百分含量为0.1～10％；优选地，所述利培酮缓释组合物的非溶剂型制备原料中，释放调节剂的质量百分含量为0.5～8％；优选地，所述利培酮缓释组合物的非溶剂型制备原料中，释放调节剂的质量百分含量为1～6％。