[发明专利]一种替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物及其制备方法。该口服药用组合物，由替米沙坦、氨氯地平以及药学上可接受的常用辅料组成，其中替米沙坦是以固体脂质纳米粒的形式存在。该口服药用组合物，不仅保证了替米沙坦的快速溶出，且由于替米沙坦组分中未使用强碱性试剂成盐，与氨氯地平长期接触对氨氯地平的稳定性没有影响。此外，由于替米沙坦固体脂质纳米粒不易吸湿，替米沙坦氨氯地平复方制剂的制备过程中对环境湿度不需要非常严格的要求，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

替米沙坦是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，从而阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用，以控制血压，同时具有良好的利尿作用。替米沙坦的化学名为：4’-{[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，化学结构式如下：

氨氯地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，直接松弛血管平滑肌，从而达到降血压的作用。氨氯地平的化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，化学结构如下：

高血压是一种多因素疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量等多方面因素。大量临床研究表明，单一用药对于高血压初期具有良好的降压效果，但对于高血压后期及严重高血压，单一用药治疗有效者仅占三分之一。大量临床研究已证明，采用不同作用机理的联合用药，能达到有效的降压作用，且具有良好的耐受性。2009年10月16日美国FDA批准了德国勃林格英格翰制药公司研制的替米沙坦氨氯地平复方制剂上市，该复方制剂属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂与血管紧张素II受体拮抗剂两种作用机制的联合用药。这两种降压机制的联合用药，在临床上被广泛使用，并取得很好的疗效。

然而，多年来对替米沙坦氨氯地平复方制剂长期储存的杂质稳定性和体外溶出稳定性研究发现，氨氯地平与替米沙坦的复方存在相容性问题。其中的原因主要是由于替米沙坦在生物药剂学分类中属于BCS II类低溶解高渗透型药物，为了增加其溶解度，提高生物利用度，在制剂的制备过程中最常采用的方法是先将替米沙坦与强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾等强碱试剂)并辅以适当的辅料成碱性盐。而氨氯地平在碱性环境中稳定性差，长期与替米沙坦碱盐接触或在碱性的环境中可导致氨氯地平的降解。另外，研究者们还发现替米沙坦加入碱性试剂成盐后，吸湿性明显增大，在相对湿度75％和92.5％的环境下迅速吸湿变软发粘，在没有除湿设备的普通房间生产时也很快出现粘冲现象。因此在替米沙坦单方片或复方片生产环境必须将环境湿度严格控制在60％以下。

目前对于解决替米沙坦氨氯地平复方制剂的相容性问题，研究者们进行了各种处方改善和技术改进。概括如下：

(1)双层片技术：专利CN200510052246.4、CN201110434384.4、CN201010596917.4、CN201110419520.2、CN201310204699.9等公开了替米沙坦氨氯地平的双层片，采用替米沙坦预先与碱性试剂成盐，而将替米沙坦盐、氨氯地平各自制备可压制的粉末或颗粒，而后被分置于不同的片层中，通过两次压片形成双层片剂，实现替米沙坦碱盐与氨氯地平的隔离。但双层片技术需要昂贵的双层压片机，还涉及到生产车间的技术革新，硬件投资大、成本高、生产人员顺应性差等问题。

(2)采用分别制粒工艺：专利CN200910228898.7公开了包含替米沙坦和氨氯地平颗粒的复方片剂，两种成分分别制粒后混合。但由于颗粒表面粗糙不规则，且一般颗粒的制备过程均会产生部分细粉，故两种成分接触的几率远大于双层片，该发明提供的替米沙坦氨氯地平复方片剂稳定性欠佳。