[发明专利]托法替尼中间体的制备方法

说明书

本发明涉及了一种托法替尼中间体新的制备方法，具体涉及托法替尼中间体(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺二盐酸盐的制备方法，以1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶作为起始原料，通过一步法将烯烃氧化成酮II，之后与胺形成亚胺III后，运用不对称还原亚胺形成胺，通过重结晶去除反式异构体得到顺式结构IV，最后运用手性拆分得到终产物(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺二盐酸盐I。本制备方法的工艺创新，缩短了工艺步骤，大大提高不对称化合物合成收率，为工业化大生产打下坚实基础。

技术领域

本发明涉及一种托法替尼中间体的制备方法，具体涉及(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法。

背景技术

JAK/STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路，与血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等许多疾病相关。美国辉瑞(Pfizer)公司研发的JAK抑制剂托法替尼(Tofacitinib，结构见下式)能选择性抑制JAK3激酶，于2012年11月6日被美国食品和药物管理局(FDA)通过危险评估和减轻策略(REMS)批准，用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)患者。

作为托法替尼重要中间体(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(I)，其合成工艺的开发工作值得化学工作者研究，目前针对该类物质报道情况调查，查阅该化合物合成方法中，其中专利WO2010123919A2报道：

该专利通过3-氨基-4-甲基吡啶作为起始原料，通过胺酯交换反应，与苄溴形成吡啶鎓盐，该盐先用硼氢化钠还原，而后用氧化铂还原成哌啶环，再通过四氢锂铝还原得到最产物。该方法不仅使用较昂贵金属还原剂氧化铂，同时四氢锂铝的使用，无疑增加了大工业生产中的安全风险。而该方法未提及手性合成，最终产物及有四种异构体，降低了光学纯度，也降低了最终收率。

而文献J.Med.Chem.2008,51,8012–8018中提及路线如下：

该路线同样运用了价格昂贵的还原试剂5％铑碳催化剂，同时运用氢气加氢，增加了操作难度。而最后一步还原同样使用了四氢锂铝。

发明内容

目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种托法替尼中间体的制备方法，以1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶作为起始原料，通过一步法将烯烃氧化成酮(II)，之后与胺形成亚胺(III)后，运用不对称还原亚胺形成胺，通过重结晶去除反式异构体得到顺式结构(IV)，最后运用手性拆分得到终产物(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(I)。本方法的工艺创新，缩短了工艺步骤，避免四氢锂铝这些危险试剂的使用，同时运用不对称还原大大提高不对称化合物合成收率，为工业化大生产打下坚实基础。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种托法替尼的药物中间体的制备方法，所述托法替尼中间体为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐，其分子结构式如下：

合成路线如下：

具体包括以下步骤：

步骤1)化合物II由1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶通过三甲基硅基三氟磺酸酯作用下，酮催化试剂催化下，一步法直接氧化成酮类化合物II；

步骤2)化合物II与甲胺形成亚胺化合物III；