[发明专利]托法替尼中间体的制备方法

权利要求书

1.一种化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的化学结构式如下：

制备方法如下：以1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶作为起始原料，通过一步法将烯烃氧化成酮得到酮类化合物II，之后与胺形成亚胺化合物III后，运用不对称还原亚胺形成胺，通过重结晶去除反式异构体得到顺式结构IV，最后运用手性拆分得到终产物(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐I，即得；

合成路线如下：

具体包括以下步骤：

步骤1)以1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶为原料，在Me₃SiSO₃CF₃和酮催化试剂的作用下，氧化反应得到酮类化合物II；

步骤2)化合物II与甲胺形成亚胺化合物III；

步骤3)亚胺化合物III通过不对称还原，由三仲丁基硼氢化锂还原后得到顺式：反式构型为90:10，通过成盐酸盐精制形成顺式异构体IV；

步骤4)顺式异构体IV在碱作用下通过手性拆分试剂拆分，经过成盐中间体V，一锅法形成(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐I，即得。

2.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，酮催化试剂为环己酮、丙酮、4-庚酮中的一种或两种以上。

3.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或者两种以上混合溶剂，反应温度为-30至-10℃。

4.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤2)中，反应溶剂为四氢呋喃、甲苯，乙醇、异丙醇中的一种或者两种以上混合溶剂，反应温度为10-30℃。

5.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤3)中，反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的一种或者两种以上混合溶剂，反应温度为-10-70℃。

6.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤4)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合溶剂；反应温度5-25℃。

7.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤4)中，手性拆分试剂为L-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、酒石酸中的一种或两种以上。

8.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：手性拆分试剂为L-二对甲基苯甲酰酒石酸。

9.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或两种以上。