[发明专利]一种用于脑部疾病诊疗的功能性姜黄素纳米药物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于脑部疾病诊疗的功能性姜黄素纳米药物的制备方法与应用，此纳米药物能够应用于脑部的疾病诊断与治疗，属于药物制剂及其应用领域。

背景技术

目前，高效药物递送是脑部疾病诊断与治疗的主要障碍之一。这主要是由于脑部血脑屏障(BBB)限制了药物从血液向脑内转运，导致大部分药物不能进入脑部病变部位而发挥疗效。脑部给药设计策略通常包括使用A法：亲脂的前药(pro-drugs)；B法：BBB开放法；C法：鼻腔给药；D法：纳米技术递送等。但这些策略仍存在不足或局限：A法中使用的亲脂前药分子的结构和分子量都受到严格限制，适用范围窄；B法利用BBB开放法完全打开血脑屏障，很可能导致一些有害物质进入脑部；C法鼻腔给药的过程中，药物及辅料对鼻粘膜以及纤毛均可能产生毒性作用，严重时会影响鼻腔的正常功能；D法纳米技术递送法是一种具有广泛应用前景的非侵入性药物脑内递送策略，如采用脂质体、固体脂质纳米粒以及聚合物纳米粒等。然而，脂质体和固体脂质纳米粒容易被体内RES系统识别吞噬，从而影响脑部药物分布；同时，脂质体等纳米载体还存在载药量和稳定性的限制。相比而言，两亲性聚合物胶束在脑部靶向递送小分子药物方面显示出更大的优势，具体表现在：(1)载药量高，可显著增加疏水性药物溶解度，载药量最高可达30％以上；(2)具有较低的临界聚集浓度，可保护药物避免被酶解或降解，稳定性更好；(3)纳米尺度的粒径更易于透过BBB，提高脑部药物转运效率；(4)易于表面修饰，通过在其表面修饰靶向分子如单抗、肽类、凝集素、糖类、激素类以及低分子量的化合物等，从而增加靶部位的药物蓄积。

姜黄素是一种低分子量的多元酚，其具有抗氧化、抗炎、抗癌、抗菌、保肝、抑制血栓、预防心血管疾病、抗关节炎、抑制新生血管生成等多种药理作用，且毒性低，具有良好的临床应用潜力，因此受到国内外广泛的关注。另有研究证实，姜黄素可以通过降低N-甲基-D-天门冬氨酸受体亚单位(NR2A)的表达和增加NR2B的表达，进一步抑制海马区神经元凋亡，从而起到神经保护作用，减轻缺血性脑损伤。临床上，姜黄素较差的水溶性和化学上的不稳定性影响其实际应用。目前发展了很多的递药系统来解决姜黄素的低溶解度和稳定性差的缺陷，其中包括将姜黄素制备成磷酸复合物、环糊精包合物、纳米凝胶或纳米乳以及利用纳米粒子包裹等，其中最好的策略之一是将姜黄素包裹在纳米粒子的疏水内核中。这主要是由于亲水性高分子外壳会包裹在姜黄素的外部，不仅极大地提高了姜黄素的水溶性，还可基于亲水性外壳的保护作用而增加其稳定性，从而大大提高姜黄素的生物利用度。

低分子量肝素(low molecular weight heparins，LMWH)是由肝素(HP)经酶解或化学降解的方法而得，分子量在2-9kDa，其与HP相比，两者的抗凝活性大致相同，但其具有较强抗血栓活性、较高的生物利用度、半衰期长、副作用更小、不需实验室监测等优点，在临床中得到较广泛的应用。值得注目的是，从上世纪90年代初，就有人开始探讨肝素类药物在阿尔兹海默病中的作用，并取得了一些研究成果，实验结果发现肝素及其衍生物可以通过下列途径对抗AD等神经退行性疾病：(1)调节神经细胞内钙水平；(2)抑制β淀粉样蛋白(Aβ)；(3)调控载脂蛋白E(ApoE)的功能；(4)影响tau蛋白的磷酸化等等。同时，低分子量肝素的抗血管生成活性已被广泛认可，其主要是通过影响血管内皮生长因子与其受体的结合以及影响纤维蛋白的结构等途径而发挥血管生成抑制作用，可用于脑血管疾病的治疗。