[发明专利]一种用于脑部疾病诊疗的功能性姜黄素纳米药物及其应用

权利要求书

1.一种用于脑部疾病诊疗的功能性姜黄素纳米药物，其特征在于其是由姜黄素和低分子量肝素通过化学键连接而形成的两亲性姜黄素衍生物，该两亲性姜黄素衍生物在水性介质中能够自组装而形成兼具脑部治疗活性和药物荷载功能的姜黄素衍生物纳米药物。

2.根据权利要求1所述的一种用于脑部疾病诊疗的功能性姜黄素纳米药物，其特征在于姜黄素衍生物是由姜黄素和低分子量肝素通过化学键相连接而形成，连接方式包括以下两种：

I.姜黄素和低分子量肝素的化学基团在催化剂的作用下直接连接，包括形成酯键和醚键，反应步骤如下：

A.形成酯键

将低分子量肝素(LMWH)溶于适当反应溶剂中，加入催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化其羧基，将姜黄素溶解于反应溶剂中，加入碱化试剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)活化酚羟基；随后冰浴条件下，将活化的姜黄素缓慢加入活化的低分子量肝素溶液中，继续冰浴反应一定时间后，移至室温下反应，反应结束后，加入冰丙酮沉淀产物，抽滤得沉淀，加水复溶沉淀，在水中透析，冷冻干燥即得最终产物-姜黄素衍生物。

B.形成醚键

分别将低分子量肝素和姜黄素溶于适当反应溶剂中，往姜黄素溶液中加入一定量的碱化试剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)活化酚羟基；随后将活化的姜黄素缓慢加入低分子量肝素溶液中，加入浓硫酸作为吸水剂，于室温下搅拌24h，反应结束后，加入冰丙酮沉淀产物，抽滤得沉淀，加水复溶沉淀，在水中透析1d，冷冻干燥即得最终产物-姜黄素衍生物。

II.通过亚烷基二胺作为连接臂相连接，反应步骤如下：

取低分子量肝素溶于适量反应溶剂中，加入适宜比例的二胺类连接臂，磁力搅拌溶解后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)作为活化剂，室温反应，反应结束后加入冰丙酮沉淀产物，抽滤得沉淀，加水复溶，超声透析，冷冻干燥得到游离一端氨基的低分子量肝素活性中间体。取上述所得低分子量肝素活性中间体溶于甲醇-水混合溶液中，避光，缓慢滴加姜黄素的甲醇溶液，滴完后继续反应，取产物除去甲醇，加少量水混匀后抽滤，除去未反应的姜黄素及其降解产物，取滤液，离心，取上清液，避光条件下透析，冷冻干燥即得最终产物-姜黄素衍生物。

3.根据权利要求2所述的一种用于脑部疾病诊疗的功能性姜黄素纳米药物的制备方法，其中方法I的特征在于：

方法A中所述的LMWH、EDCI、NHS、DMAP、姜黄素的摩尔比为1∶1～3∶1～3∶1～3∶1～3，冰浴反应的时间为0.5～2h，置于室温下的反应时间为6～72h，于水中透析的时间为0.5～3d，适当的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜或上述的混合溶剂。

方法B中所述的碱化试剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)的用量为姜黄素摩尔量的0.5～3倍，吸水剂浓硫酸的用量为低分子量肝素摩尔量的0.1～5％，低分子量肝素和姜黄素的摩尔比为1∶1～3，适当的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜或上述的混合溶剂。

4.根据权利要求2所述的一种用于脑部疾病诊疗的功能性姜黄素纳米药物的制备方法，其中方法II的特征在于：

方法II中所述的低分子量肝素、二胺类连接臂、EDC、NHS的摩尔用量比为1∶1～6∶1～5∶1～5，低分子量肝素和连接臂室温反应时间为6～24h，透析时间为0.5～3d，滴加姜黄素的速度控制为每滴间隔2～30s，滴完姜黄素后继续反应时间为1～6h。

5.根据权利要求1所述的一种用于脑部疾病诊疗的功能性姜黄素纳米药物，其特征在于该纳米药物可以特异性地高效递送药物入脑，并且能够与其他药物形成可用于脑部疾病诊断或者治疗的药物组合物。

6.根据权利要求5所述的用于脑部疾病诊断或者治疗的药物组合物，其特征在于其是姜黄素衍生物纳米药物物理包载药学活性或药理活性分子制成的复合体系，所述的药学活性或药理活性分子选自以下药物中的任一药物或其衍生物：脑肿瘤治疗药物，包括紫杉烷类、喜树碱类、长春新碱类、蒽醌类、阿霉素类、鬼臼毒素类或维A酸类；帕金森病治疗药物，包括左旋多巴胺类、麦角类、非麦角类或金刚烷胺类；阿尔兹海默症治疗药物，包括石杉碱甲类、吲哚美辛类、维生素E类、双氢吡啶类以及苯烷胺类；血管病变治疗药物，包括环扁桃酯类、链激酶类及尿激酶类。