[发明专利]多西他赛包合物、多西他赛包合物的制备方法及应用

说明书

本发明提供一种多西他赛包合物，所述多西他赛包合物由摩尔比为10:0.8～1.2的叶酸‑环糊精偶联物和叶酸‑多西他赛偶联物制得；所述叶酸‑环糊精偶联物由摩尔比为1:1～3的叶酸和环糊精制得；所述叶酸‑多西他赛偶联物由摩尔比为2:0.8～1.5的叶酸和多西他赛制得。本发明还提供了所述多西他赛包合物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供的多西他赛包合物具有叶酸能与细胞膜表面的叶酸受体结合，达到靶向治疗的目的，同时未使用Tween80等有毒溶剂，无毒副作用。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别地，涉及一种多西他赛包合物、多西他赛包合物的制备方法及应用。

背景技术

环糊精(Cyclodextrins,简称为CD)是超分子化学第二代主体化合物，是一组环状低聚蔔萄糖的简称。环糊精分子的疏水空腔和亲水表面以及具有手性的微环境使其能够选择性地结合各种有机、无机和生物小分子而形成主-客体包结配合物，因此，环糊精在医药行业被广泛地应用于改善药物稳定性和溶解度、降低毒性、掩盖异味以及提高生物利用度和液体药物粉末化等作用。且环糊精包合是一项操作简单、行之有效的增加难溶性药物溶解度的技术。

叶酸(Folic acid，FA)受体分布于细胞膜表面，为一种被磷脂酞肌醇锚在细胞膜上的叶酸结合蛋白，可通过特异性磷脂酶C或D将其切除，在卵巢癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌和肾细胞癌等多种肿瘤细胞膜表面上的叶酸受体活性和数量显著高于一般正常细胞。可利用叶酸介导药物靶向肿瘤细胞，增加药物在病灶局部的浓度、提高疗效，降低毒副作用，达到靶向治疗目的。

多西他赛为一种紫杉醇衍生物，能抑制细胞分裂，多用于治疗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤疾病。多西他赛的溶解性差，几乎不溶于水，现有技术采用Tween80增溶、乙醇助溶以制得药物制剂。由于Tween80的存在使得该制剂在临床使用过程中会导致如过敏反应、神经毒性等严重不良反应。

多西他赛该类药物为细胞毒性抗肿瘤药物，进入体内后分布无选择性到达全身各组织器官从而带来全身毒副作用，易造成神经系统、免疫系统毒性，特别是易造成中性粒细胞减少症等免疫系统毒性，极大伤害患者的身心健康，使其临床应用受到限制。

因此，有必要对现有多西他赛药物制剂进行进一步开发，提高多西他赛抗肿瘤药物的水溶性，避免使用表面活性剂和有毒溶剂；同时选择合适的肿瘤靶向因子降低药物毒副反应。

发明内容

为解决上述现有多西他赛药物制剂毒副作用大的技术问题，本发明提供一种毒副作用小、能靶向治疗的多西他赛包合物、多西他赛包合物的制备方法及应用。

本发明提供了一种多西他赛包合物，所述多西他赛包合物由摩尔比为10:0.8～1.2的叶酸-环糊精偶联物和叶酸-多西他赛偶联物制得；所述叶酸-环糊精偶联物由摩尔比为1:1～3的叶酸和环糊精CDEn制得；所述叶酸-多西他赛偶联物由摩尔比为2:0.8～1.5的叶酸和多西他赛制得，所述叶酸-环糊精偶联物分子结构式如下：

在本发明提供的多西他赛包合物的一种较佳实施例中，所述叶酸-多西他赛偶联物由所述叶酸和所述多西他赛通过腙键结合形成。

在本发明提供的多西他赛包合物的一种较佳实施例中，所述叶酸-多西他赛偶联物分子结构式如下：

本发明提供一种基于上述多西他赛包合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、取叶酸、琥珀酰亚胺、DCC避光条件下反应，制得FA-NHS，即叶酸琥珀酰亚胺酯；

步骤二、取步骤一制备的所述FA-NHS和环糊精CDEn在避光条件下反应，将得到的反应液倒入冰冻的丙酮和乙醚的混合液中，抽滤、干燥得到FA-CD，即叶酸-环糊精偶联物；