[发明专利]多西他赛包合物、多西他赛包合物的制备方法及应用

权利要求书

1.一种多西他赛包合物，其特征在于，所述多西他赛包合物由摩尔比为10:0.8～1.2的叶酸-环糊精偶联物和叶酸-多西他赛偶联物制得；所述叶酸-环糊精偶联物由摩尔比为1:1～3的叶酸和环糊精CDEn制得；所述叶酸-多西他赛偶联物由摩尔比为2:0.8～1.5的叶酸和多西他赛制得，所述叶酸-环糊精偶联物分子结构式如下：

2.根据权利要求1所述的多西他赛包合物，其特征在于，所述叶酸-多西他赛偶联物由所述叶酸和所述多西他赛通过腙键结合形成。

3.根据权利要求2所述的多西他赛包合物，其特征在于，所述叶酸-多西他赛偶联物分子结构式如下：

4.一种基于权利要求1～3任一所述的多西他赛包合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、取叶酸、琥珀酰亚胺、DCC避光条件下反应，制得FA-NHS，即叶酸琥珀酰亚胺酯；

步骤二、取步骤一制备的FA-NHS和环糊精CDEn在避光条件下反应，将得到的反应液倒入冰冻的丙酮和乙醚的混合液中，抽滤、干燥得到FA-CD，即叶酸-环糊精偶联物；

步骤三、取多西他赛用乙醇溶解，加入水合肼反应，减压蒸馏后得到粘稠液体，加入乙醚洗涤析出固体，减压干燥得到白色固体为DTX-Hz；

步骤四、将步骤三制备的DTX-Hz加入步骤一中制备的FA-NHS溶液中避光条件下反应，抽滤除去白色固体得到水溶液，将水溶液滴加至乙醚中，析出黄色固体，黄色固体为FA-DTX，即叶酸-多西他赛偶联物；

步骤五、将步骤四制备的FA-DTX溶于乙醇中得到FA-DTX乙醇溶液，将步骤二制备的FA-CD溶于水中得到FA-CD水溶液，将FA-DTX乙醇溶液逐滴加到FA-CD水溶液中，磁力搅拌12-36小时，旋转蒸发除去乙醇，用膜过滤法除去不溶性颗粒得到滤液，将滤液冷冻干燥，制得FA-CD/FA-DTX，即多西他赛包合物。

5.根据权利要求4的多西他赛包合物的制备方法，其特征在于，所述步骤二具体为：

取溶于吡啶的环糊精CDEn，加入步骤一制备的FA-NHS中，充入惰性气体保护，在温度50～60℃条件下避光反应3～5h；将反应液冷倒入冰冻的丙酮、乙醚混合液中，抽滤得到橙黄色固体，将橙黄色固体用水溶解，倒入甲醇中重结晶，减压干燥，制得FA-CD，即叶酸-环糊精偶联物。

6.根据权利要求5的多西他赛包合物的制备方法，其特征在于，所述步骤三和步骤四具体为：

步骤三、取溶解于乙醇的多西他赛，加入85％水合肼反应3～5小时，在不大于40℃的温度下减压蒸馏得到粘稠液体，加入乙醚洗涤析出固体，减压抽滤、干燥得到白色固体为DTX-Hz；

步骤四、取步骤三制备的DTX-Hz加入步骤一制备的FA-NHS溶液中，充入惰性气体保护，室温避光搅拌反应48～56小时，抽滤除去白色固体得滤液，将滤液滴加至乙醚中，析出粘稠固体，再滴加乙酸乙酯洗涤，减压抽滤、干燥得黄色固体，黄色固体为FA-DTX，即叶酸-多西他赛偶联物。

7.根据权利要求6的多西他赛包合物的制备方法，其特征在于，所述步骤五中旋转蒸发乙醇的温度为35～45℃，膜过滤法采用滤膜的孔径为0.3～0.5μm。

8.一种基于权利要求1～3任一所述的多西他赛包合物或采用权利要求4-7任一项所述的多西他赛包合物的制备方法制得的多西他赛包合物在制备抗肿瘤药物中的应用。