[发明专利]一种艾塞那肽鼻腔给药制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种艾塞那肽鼻腔给药制剂，为冻干粉形式，其复溶溶液中有效成分组成包含：壳聚糖、甘油磷酸钠、氯化镁或者氯化钙、艾塞那肽。其制备方法是：(1)室温下将壳聚糖或其衍生物溶解；（2）在冰浴条件下，缓慢加入甘油磷酸钠、无机盐混合溶液，搅拌；（3）在混合溶液中加入艾塞那肽，调整溶液的pH值至4.0‑6.0，冷冻干燥得到成品。冻干粉复溶溶液可以在常温或冰箱冷藏温度下以溶液形式保存两周以上，在体温下8~123分钟内形成水凝胶，实现对艾塞那肽的缓释，促进艾塞那肽的透过，提高艾塞那肽的生物利用度。复溶的艾塞那肽鼻腔给药制剂溶液可以用于鼻腔给药，帮助肥胖人群降低体重，提高生活质量。

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别是一种含艾塞那肽的冻干粉鼻腔给药制剂，属于医药工程的药物制剂技术领域。

背景技术

艾塞那肽是胰高血糖素样肽受体的一种激动剂，具有促进胰腺β细胞增殖、促进胰岛素分泌、增加机体对胰岛素的敏感性和延缓胃排空等作用。艾塞那肽注射剂在2005年被美国食品药品监督管理局批准上市，用于2型糖尿病的辅助治疗。近几年的临床研究表明，艾塞那肽还能够用于降低2型糖尿病病人和非糖尿病肥胖人群的体重，用于肥胖人群的减重治疗。然而，目前艾塞那肽的给药途径是注射剂，因其半衰期短，需1日给药2 次，导致患者顺应性差。因而，临床上亟需研制艾塞那肽的非注射给药剂型。

温度敏感型原位凝胶系统在低温时呈现一种流动的液体状态，而在温度升高到体温后会快速形成水凝胶。由于有这种温度敏感特性，温度敏感型原位凝胶系统可用于药物的缓释。与微球，脂质体等药物包埋方式相比，原位凝胶包埋方式更加简便，同时，花费的成本也相对较低，因而，在生物医学领域受到了广泛的关注。2000年，Chenite等研究人员开发了一种基于壳聚糖/甘油磷酸钠的温敏型原位凝胶系统（Chenite, A., et al.,Biomaterials 2000，21, 2155–2161.）。与其它原位凝胶系统相比，壳聚糖/甘油磷酸钠凝胶系统的安全性好，制备过程不涉及到有毒的交联剂，制备工艺简单，能够容易地实现对小分子、多肽、蛋白质、细胞等物质的包封，尤其适合于多肽、蛋白、细胞等对有机溶剂敏感物质的包封。但是，如果直接使用壳聚糖/甘油磷酸钠凝胶系统用于艾塞那肽的递送，存在明显的缺点，一方面，壳聚糖/甘油磷酸钠水溶液长期放置稳定性差，即使低温短时间（几天）放置也会在体外形成凝胶，无法进行注射；另一方面，当使用壳聚糖-甘油磷酸钠水凝胶系统递送艾塞那肽时，由于艾塞那肽在溶液中稳定性差，尤其是中性水溶液中易于被降解，因而，无法使用已有的壳聚糖/甘油磷酸钠凝胶体系递直接送艾塞那肽。为此，研制一种体外可长期保存、体内可形成水凝胶的艾塞那肽鼻腔给药制剂，对于促进艾塞那肽在鼻腔中的吸收，提高艾塞那肽鼻腔给药的生物利用度，具有显著的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种艾塞那肽鼻腔给药制剂，以克服壳聚糖和甘油磷酸钠温敏型水凝胶溶液制剂长期放置稳定性差和艾塞那肽在溶液状态下易于被降解的缺点。

本发明的另一目的是提供一种艾塞那肽鼻腔给药制剂的制备方法。

本发明所提供的艾塞那肽鼻腔给药制剂为冻干粉形式，其复溶溶液中有效成分组成分别为：壳聚糖质量浓度为0.9%~1.7%、甘油磷酸钠质量浓度为0.5%~3.0%、无机盐质量浓度为0.5%-1.5%、艾塞那肽质量浓度低于0.5%。

所说的壳聚糖分子量范围为8~37万，脱乙酰度大于80%，所说的壳聚糖包括壳聚糖及其衍生物，如羟丙基壳聚糖、壳聚糖季铵盐；

所说的甘油磷酸钠是α-甘油磷酸钠或β-甘油磷酸钠或者它们的混合物。

所述的无机盐是氯化钙或者氯化镁，但优选氯化镁。

本发明的艾塞那肽的鼻腔给药制剂为冻干粉制剂，在使用前加水或者缓冲液复溶，以溶液形式注射入体内、滴加或者喷雾进入鼻腔或生殖道内，在体温下形成水凝胶，从而实现对艾塞那肽的缓释。