[发明专利]蟾毒灵胶束纳米制剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种蟾毒灵胶束纳米制剂，包括蟾毒灵、以及包裹所述蟾毒灵的脂化多肽胶束载体，且一分子的所述脂化多肽胶束载体包括一分子亲水单元和一分子与所述亲水单元相连的疏水单元，其中，所述亲水单元为不对称的树状多肽聚合物单元，所述疏水单元为脂质单元，且所述树状多肽聚合物单元的末端携带正电荷。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种蟾毒灵胶束纳米制剂及其制备方法。

背景技术

蟾毒灵是一种对多种肿瘤具有良好治疗效果的化合物，但由于水溶性差、毒性大、体内半衰期短、生物利用度差等原因，蟾毒灵单独使用不能满足抗癌新药候选化合物的筛选条件，因此极大地限制了蟾毒灵在临床上的推广应用。

树枝状聚合物(Dendrimers)是一类新的人造大分子，作为药物/基因递送的载体具有极大的优势，比如极低的多分散性、规则的高度支化、多电位化、纳米粒径、球状结构和明确的分子量等。目前文献报道中大多使用非多肽的PAMAM树枝状大分子作为药物载体的研究。虽然在药物传递的应用中表现出有极大的优势，但是也暴露出潜在的风险，主要集中在高阳离子电荷密度引起的细胞毒性。此外，非多肽的PAMAM树枝状大分子的球形结构，也限制了在特定位点添加功能性基团的性能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种蟾毒灵胶束纳米制剂及其制备方法，旨在解决蟾毒灵单独使用不满足抗癌新药候选化合物的筛选条件，而现有的非多肽PAMAM树枝状大分子药物载体引发的引起的细胞毒性、且难以添加功能性基团的问题。

本发明是这样实现的，一种蟾毒灵胶束纳米制剂，包括蟾毒灵、以及包裹所述蟾毒灵的脂化多肽胶束载体，且一分子的所述脂化多肽胶束载体包括一分子亲水单元和一分子与所述亲水单元相连的疏水单元，其中，所述亲水单元为不对称的树状多肽聚合物单元，所述疏水单元为脂质单元，且所述树状多肽聚合物单元的末端携带正电荷。

以及，一种蟾毒灵胶束纳米制剂的制备方法，包括以下步骤：

制备脂化多肽Gly-Lys(R1)-Lys-(Arg)2，其中，所述R1为羧基与Lys的末端氨基缩合后的癸酸残基；

在所述脂化多肽中加入去离子水，得到脂化多肽胶束载体；

提供蟾毒灵，将所述蟾毒灵溶解在甲醇中，然后旋蒸完全除去甲醇，避光环境下，加入所述脂化多肽胶束载体，搅拌反应24-48小时，得到树脂状物-药物悬浮液；

将所述树脂状物-药物悬浮液通过0.2μm的过滤器过啦处理后，将滤液冻干处理，得到白色絮状粉末蟾毒灵胶束纳米制剂。

本发明提供的蟾毒灵胶束纳米制剂，采用脂化的树状多肽聚合物作为蟾毒灵载体。所述脂化多肽胶束聚合物由水性环境中的亲水和疏水单元组成，由于其具有两亲的特性，在临界胶束浓度(CMC)形成胶束包裹蟾毒灵，形成胶束制剂。本发明提供的蟾毒灵胶束纳米制剂，采用无毒的氨基酸和脂质单元作为原料，药物本身安全性提高，具有非细胞毒性。且由于所述树状多肽聚合物单元的末端携带正电荷，蟾毒灵胶束纳米制剂作用时，有利于癌症细胞的结合和药物释放，同时改善蟾毒灵的理化性质，是其水溶性增加，从而提高生物利用度。此外，本发明提供的蟾毒灵胶束纳米制剂，能够实现蟾毒灵在抗肿瘤应用中的靶向给药。

本发明提供的蟾毒灵胶束纳米制剂的制备方法，采用固相合计技术合成多肽，方法简单易控，具有很好地应用前景。

附图说明

图1是本发明实施例提供的脂化多肽胶束载体的示意图；

图2是本发明实施例提供的形成蟾毒灵胶束纳米制剂的效果示意图；

图3是本发明实施例提供的蟾毒灵的HF时间曲线(DSC)图；

图4是本发明实施例提供的不对称树脂状聚合物的HF时间曲线(DSC)图；