[发明专利]一种他达拉非化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种他达拉非化合物的制备方法，本发明的合成方法中利用起始原料D‑色氨酸甲酯盐酸盐，与氯乙酰氯、3,4‑二羟基‑苯甲酰氯进行两步酰化反应制得化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与磷酰卤环化反应制得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ经过不对称氢化反应生成化合物Ⅵ，然后再与甲胺反应，二溴甲烷环化反应制得终产品他达拉非。本发明避免了国家管制化学品胡椒醛的使用，且采用不对称氢化制得顺式咔啉中间体，ee值达到了99％以上，本发明合成反应操作简单，反应条件温和，纯度及收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种他达拉非化合物的制备方法。

背景技术

他达拉非是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内环磷酸鸟苷水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。该化合物由葛兰素史克公司最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来联合开发。2003年经FDA批准，他达拉非作为治疗男性勃起功能障碍的药物在美国上市。2014年初，该药物被美国FDA批准新适应症用于治疗良性前列腺增生，未来市场容量更加广阔。

他达拉非(tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下：

美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体；最后再与甲胺反应得到他达拉非。

Revell等人报道将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28％。

由此可见，合成他达拉非的现有技术主要是以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、胺解环合合成的路线，通过不对称合成构建β-四氢咔啉环是整个合成路线的关键，一方面，Pictet-Spengler(缩合环合)反应是构建β-四氢咔啉环最有效且常用的手段，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，另一方面，重要原料胡椒醛属于受《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的化学品。因此，探究一条高选择性非对映合成他达拉非中间体顺式咔啉的制备方法，寻找一种替代管制起始原料用于他达拉非的合成对工业化生产至关重要。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的他达拉非化合物的制备方法，该制备方法避免了管制药品胡椒醛的使用，通过不对称氢化反应获得了高纯度的顺式咔啉中间体，反应过程操作简单，收率及纯度较高，产品副产物少，适合工业化生产。

本发明合成路线如下：

一种他达拉非化合物的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：a、起始原料D-色氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下，依次与氯乙酰氯、3,4-二羟基-苯甲酰氯通过“一锅反应”制得化合物Ⅳ；

b、化合物Ⅳ与磷酰卤环合制得化合物Ⅴ；

c、化合物Ⅴ在金属化合物前体、配合物及活化剂条件下，经过不对称氢化制得化合物Ⅵ；

d、化合物Ⅵ与甲胺反应制得化合物Ⅶ；

e、化合物Ⅶ与二溴甲烷制得终产物Ⅰ。

作为优选地，步骤a所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾中任一种。