[发明专利]呋喃卡山烷二萜衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用

说明书

式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物，以其为有效成分的药物组合物，其制备方法，以及其在制备预防和治疗糖尿病及代谢性疾病药物中的应用。药理活性试验证明：本发明的化合物1‑13对肝糖异生具有显著的抑制作用。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及呋喃卡山烷二萜衍生物，以其为药物有效成分的药物组合物，它们在制备预防和治疗2型糖尿病及代谢性疾病的药物中的应用。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由胰岛素缺失和(或)胰岛素抵抗引发的慢性代谢疾病。近年来，糖尿病发病率一直呈现上升趋势，根据权威机构统计(国际糖尿病联盟IDF，2015年数据)，2015年全球糖尿病患者达4.15亿，其中80％以上分布于发展中国家，预计2040年此数字将达6.42亿。随着生活水平提高和生活方式改变，中国糖尿病患病率急剧上升，数据也显示，2015年中国糖尿病患病人数高达1.09亿，患病率接近10％，居世界首位，已成为严重危害我国公民健康的慢性疾病。糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后第三大非传染性疾病，是目前严重危害人类健康的主要疾病之一。

糖尿病主要分为两类，1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)和2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)。其中，2型糖尿病约占糖尿病总体人群的90‐95％以上。目前用于治疗2型糖尿病的口服药物主要有胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)、促进胰岛素分泌药(磺酰脲和非磺酰脲类)、双胍类药及α‐葡萄糖苷酶抑制剂。此外，DPPIV抑制剂类药物、GLP‐1类似物类药物、SGLT2抑制剂类药物，是近10年来上市使用的新型抗糖尿病药物。

研究表明，导致糖尿病的主要病理基础是胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和内源葡萄糖输出增加，从而引起糖尿病病人餐前和餐后高血糖。目前临床上应用治疗糖尿病的药物主要是针对胰岛素分泌不足和改善胰岛素抵抗。二甲双胍(metformin)是目前临床唯一用于非直接性减少内源性葡萄糖输出的药物。已有研究表明，内源性葡萄糖生成增加是造成糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因。内源性葡萄糖主要来源于肝脏，肝脏产生葡萄糖主要是通过内源性合成葡萄糖，即糖异生作用。因此，有效抑制肝脏过度糖异生，减少内源性葡萄糖生成，对于维持正常血糖水平具有重要意义，是治疗2型糖尿病的重要靶标之一。

药用植物是发现抗糖尿病活性成分的重要资源，近年来从中发现结构多样活性成分，包括黄酮、木脂素、二萜、三萜类化合物等，有望开发在临床上应用。卡山烷二萜类化合物具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗疟疾等功能(Wu,et.al.，ChemistryBiodiversity,2011,8,1370‐1399)。但目前尚无呋喃卡山烷二萜类化合物在治疗和预防糖尿病及代谢性疾病等方面的报道。

发明内容

本发明的目的在于：提供一类新的呋喃卡山烷二萜衍生物和phangininE及其衍生物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及该类化合物及其药物组合物在制备预防和治疗2型糖尿病及代谢性疾病的药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物，

式中，X选自O或NH；