[发明专利]呋喃卡山烷二萜衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用

权利要求书

1.式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物，

式中，X选自O或NH；

R₁选自氢、甲基、醛基、羧基、羟甲基、亚甲基卤素、C_1-10烷氧基亚甲基、C_2-10酰氧基亚甲基、-COOR、异氰酸酯基、-CH₂NH₂、

其中卤素为氟、氯、溴；

R为C_2-10烷基；

R′＝H时，R″＝C_1-10烷基或C_2-10酰基，R′＝C_1-10烷基时，R″＝R′；

R₂、R₃分别选自H、羰基、C_1-10烷氧基。

2.如权利要求1所述的式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物，为如下结构式(II)和式(III)所示的卡山烷二萜衍生物，

式中，X选自O或NH；

R₁选自氢、甲基、醛基、羧基、羟甲基、亚甲基卤素，C_1-10烷氧基亚甲基、C_2-10酰氧基亚甲基、-COOR、异氰酸酯基、-CH₂NH₂、

其中卤素为氟、氯、溴；

R为C_2-10烷基；

R′＝H时，R″＝C_1-10烷基或C_2-10酰基，R′＝C_1-10烷基时，R″＝R′。

3.如权利要求1所述的式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物，为如下结构式(Ⅳ)和式(Ⅴ)所示的卡山烷二萜衍生物，

式中，R₁选自氢、甲基、醛基、羧基、羟甲基、亚甲基卤素，C_1-10烷氧基亚甲基、C_2-10酰氧基亚甲基、-COOR、异氰酸酯基、-CH₂NH₂、

其中卤素为氟、氯、溴；

R为C_2-10烷基、；

R′＝H时，R″＝C_1-10烷基或C_2-10酰基，R′＝C_1-10烷基时，R″＝R′。

4.如权利要求1或2或3所述的呋喃卡山烷二萜衍生物，其为如下化合物7-13：

5.用于治疗或预防2型糖尿病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2或3或4所述的呋喃卡山烷二萜衍生物，和药学上可接受的载体。

6.权利要求1或2或3或4所示的呋喃卡山烷二萜衍生物，或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用。

7.式(Ⅵ)所示的呋喃卡山烷二萜phanginin E及其衍生物在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用，

其中，R₁和R₂选自氢、羟基、甲氧基或羰基，当R₁为羰基，R₂为氢原子时，化合物为phanginin E；当R₂为羰基，R₁为氢原子时，化合物为19-deoxo-20-oxophanginin E。

8.权利要求4所述的呋喃卡山烷二萜衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：

(1)化合物7的制备：

苏木种子10kg，粉碎后用95％乙醇于室温浸泡提取三次，每次48小时，合并提取液减压浓缩得粗提物，将粗提物分散于水中，用等体积的乙酸乙酯萃取四次，减压浓缩萃取液，乙酸乙酯萃取物经硅胶柱层析反复柱层析及重结晶得到化合物P1和P2；

化合物P1溶于10mL甲醇溶剂中，加入对甲苯磺酸,于室温反应8h，向反应液中加水15mL，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色粉末，经硅胶柱层析石油醚:丙酮＝8:2得到化合物1和化合物2；

化合物1溶于9mL四氢呋喃溶剂中，加入LiAlH₄40mg于75℃下加热反应4h，向反应液中加入1mL 5％硫酸溶液搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体，经硅胶柱层析石油醚:乙酸乙酯＝9:1得到化合物7；

(2)化合物8的制备：

化合物7溶于5mL二氯甲烷溶剂中，在冰浴条件下加入乙酸酐200μL、三乙胺200μL、DMAP3.0mg，随后自然升到室温反应2h，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体，经硅胶柱层析石油醚:乙酸乙酯＝20:1得到化合物8；

(3)化合物9的制备：

化合物P2溶于20mL甲醇溶剂中，加入对甲苯磺酸64mg,于室温反应8h，向反应液中加水20mL，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色粉末，经硅胶柱层析石油醚:丙酮＝8:2得到化合物3和化合物4；

化合物4溶于6mL四氢呋喃溶剂中，加入LiAlH₄ 30mg于75℃下加热反应4h，向反应液中加入1mL 5％硫酸溶液搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体，经硅胶柱层析石油醚:乙酸乙酯＝9:1得到化合物9；

(4)化合物10的制备：

将化合物9溶于5mL二氯甲烷溶剂中，在冰浴条件下加入乙酸酐100μL、三乙胺100μL、DMAP 1.5mg，随后自然升到室温反应2h，反应液加水稀释，水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体，经硅胶柱层析石油醚:乙酸乙酯＝20:1得到化合物10；

(5)化合物11的制备：

化合物P2溶于6mL四氢呋喃溶剂中，加入LiAlH₄ 30mg于75℃下加热反应4h，向反应液中加入1mL 5％硫酸溶液搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩后的样品继续溶于5mL二氯甲烷溶剂中，加入IBX 300mg于室温反应12h，加入适量饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体，经硅胶柱层析石油醚:乙酸乙酯＝8:2得到化合物11；

(6)化合物12的制备：

化合物9溶于2mL二氯甲烷溶剂中，加入IBX 100mg于室温反应12h，加入适量饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体，经硅胶柱层析石油醚:乙酸乙酯＝8:2得到化合物12；

(7)化合物13的制备：

化合物P1 20mg溶于6mL四氢呋喃溶剂中，加入KOH 10mg于75℃下加热反应3h，冷却至室温，向反应液中加入1mL 1N盐酸溶液搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩后的样品继续溶于5mL二氯甲烷溶剂中，加入PDC 30mg于室温反应12h，加入适量饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体，经硅胶柱层析石油醚:乙酸乙酯＝8:2得到化合物13。