[发明专利]一种沙库比曲及其中间体的制备方法

说明书

一种沙库比曲及其中间体的制备方法，涉及药物合成领域，该沙库比曲中间体的制备方法采用具有第一手性中心的化合物I作为起始原料，经过酰化反应添加辅基、不对称甲基化反应以及水解去辅基，即可得到沙库比曲中间体。通过添加手性辅基，并在手性辅基与第一手性中心的协同控制下，高效高选择性地实现羰基的α位的不对称甲基化，构建第二手性中心。该沙库比曲中间体的制备方法原料易得、操作简单、便于分离纯化，具有较高的收率和非对映选择性，便于放大剂量实现工业化生产。得到的沙库比曲中间体手性纯度高，在进一步制备沙库比曲的过程中，省去了分离非对映异构体的繁琐步骤，提高生产效率。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种沙库比曲及其中间体的制备方法。

背景技术

LCZ696是诺华研究的一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，于2015年7月7获FDA批准，开发用于射血分数降低的心力衰竭(HErEF)患者的治疗。LCZ696是由沙库比曲(Sacubitril，AHU-377)和缬沙坦(Diovan)组成的复合物，其具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。其中沙库比曲可阻断负责降低血压的两中多肽的作用机制，缬沙坦则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。

沙库比曲是一种前体药物，其化学名称为：4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式如式一所示。

沙库比曲具有两个手性中心，包括氨基α位的第一手性中心和羰基α位的第二手性中心。在通常的合成路线中，沙库比曲的合成需要经过如式二所示的沙库比曲中间体，而在构建该沙库比曲中间体的时候需要完成沙库比曲分子中两个手性中心的构建。

在现有技术中，通常以具有第一手性中心的底物为起始原料，先合成五元环的内酰胺，再在五元环内利用甲基化试剂引入甲基，利用环结构和第一手性中心共同诱导甲基化试剂的进攻方向，从而实现不对称甲基化，构建第二手性中心，最后通过开环、氨基保护得到沙库比曲中间体。但该方法的非对映选择性差，得到的沙库比曲中间体与其非对映异构体之间分离困难，造成收率和纯度的较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种沙库比曲中间体的制备方法，其通过简单的步骤既能得到目标沙库比曲中间体，原料易得，操作简单，具有较高的产率和非对映选择性。

本发明的另一目的在于提供一种沙库比曲的制备方法，其包括上述一种沙库比曲中间体的制备方法，能高效率高非对映选择性地得到沙库比曲中间体，并由该高手性纯度的沙库比曲中间体出发制备完成沙库比曲的制备，省去了分离非对映异构体的繁琐步骤，操作方便，原料易得，适合大规模的工业化生产。

本发明的实施例是这样实现的：

一种沙库比曲中间体的制备方法，其包括：

将化合物I与手性辅基试剂发生酰化反应得到化合物II；

将化合物II与甲基化试剂和碱发生不对称甲基化反应得到化合物III；

将化合物III水解得到沙库比曲中间体；

化合物I的结构式为化合物II的结构式为化合物III的结构式为沙库比曲中间体的结构式为其中，R^*为手性辅基，PG为保护基团。

一种沙库比曲的制备方法，其包括上述一种沙库比曲中间体的制备方法。