[发明专利]一种坎地沙坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种坎地沙坦的制备方法。

背景技术

坎地沙坦(Candesartan)是一种长效血管紧张素Ⅱ亚型Ⅰ受(AT1)的拮抗剂，为非肽类药物分子。为克服坎地沙坦口服不易吸收的缺点，其前药——坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)已上市。坎地沙坦的化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。坎地沙坦酯的化学名为(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙基。

现有制备坎地沙坦方法存在合成工艺复杂，污染较为严重。

发明内容

为了改善上述问题，本发明涉及一种坎地沙坦的制备方法。

本发明通过下述技术方案实现：

一种坎地沙坦的制备方法，其合成过程如下：

R1为甲基或乙基；R2为三苯甲基或叔丁基二甲基硅基，X为Cl-或Br-。

进一步地，化合物3是由2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸酯和四氮唑化合物，经N-烷基化反应；

具体是：在以碱作为缚酸剂条件下，并在有机溶剂中缩合反应，再经混合溶剂去除异构体，最后重结晶制得。

再进一步地，所述缚酸剂为NaH、K₂CO₃、叔丁醇钾、三乙胺、甲醇钠、KI中的任意一种，优选叔丁醇钾；所述缚酸剂投料摩尔比例为0.1～3.0，优选0.5～1.5。

更进一步地，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、THF、乙腈、乙酸乙酯、DMAC中的任意一种，优选DMAC。

另外，所述混合溶剂为乙酸乙酯和环己烷，两者体积比为10：1～3:1；或混合溶剂为THF与异丙醇，两者体积比为5:1～1:2；或混合溶剂为乙酸乙酯和氯仿，两者体积比为5:1～1:3。

此外，化合物4是由化合物3在酸性条件下，有机溶剂中加热脱去三苯甲基保护基制得。

进一步地，化合物3制备化合物4时，所使用的酸为盐酸、硫酸、氢氟酸、磷酸中的任意一种，优选盐酸。

再进一步地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、THF、甲醇、乙腈中的任意一种。

更进一步地，化合物3制备化合4时，反应温度为0～100℃，优选40～80℃。

另外，化合物Ⅰ是由化合物4在醇溶液中碱性条件下水解，调酸后所得。

值得说明的是，化合物1+化合物2经N-烷基化反应得到化合物3，化合物3经脱保护反应得到化合物4，化合物4经酯水解反应得到坎地沙坦。

本发明与现有技术相比具有以下优点及有益效果：

本发明直接采用2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸酯为起始物料，引入四氮唑化合物，避免使用叠氮化钠、三丁基氯化锡或三丁基叠氮化锡等毒害性大、环保压力大的化合物，并较现有工艺步骤短，操作简便，更有利于工业化生产。

附图说明

图1为坎地沙坦HPLC检测图谱。

图2为坎地沙坦红外检测图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，本发明的实施方式包括但不限于下列实施例。

实施例

一种坎地沙坦的制备方法，其合成过程如下：

其中，化合物3的具体制备如下：

在反应容器中加入1000mlDMAC，搅拌下加入2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯50g(化合物1)，N-(3-苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑126g(化合物2)，待溶清后，在氮气保护下，缓慢加入叔丁醇钾25.5g，反应温度控制在60±5℃，反应3～4小时，待化合物1反应完成后，将反应液缓慢滴加入1000ml冰水中，滴加完毕后，在0～10℃保温搅拌1小时。过滤，得粗品146g。经HPLC检测，纯度为85.6％，异构体10.2％。

纯化方案一：

将50g粗品投入200ml乙酸乙酯/氯仿体积比为3:1的混合溶剂中，加热搅拌至溶清，回流半小时，降温至5～10℃析晶2小时，抽滤，干燥后得产品44.5g。HPLC检测纯度98.73％，异构体0.36％。

纯化方案二：