[发明专利]一种达格列净杂质化合物

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及2型钠离子依赖型葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，II型糖尿病治疗药物达格列净的的杂质化合物，具体涉及一种有机合成葡萄糖开环杂质：1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)的制备方法。

背景技术

达格列净(化合物5)商品名FARXIGA，由阿斯利康&百时美施贵宝联合开发，是历史上首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制，于2012年11月在欧盟上市，2014年1月在美国上市。目前国内由阿斯利康公司进口申报，正在进行III期临床。其片剂规格为5mg&10mg，目前其SGLTs选择性以及降糖效果仍优于其他同类产品。

在达格列净的合成制备过程中，不可避免的会生成杂质1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)。因此在达格列净质量研究过程中，对化合物1的研究尤为重要。

发明内容

本发明涉及一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于：

采用2，3，4，5-三甲基硅氧基葡萄糖酸内酯(化合物4)与4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(化合物3)在异丙基氯化镁氯化锂作用下反应生成(化合物1)和(化合物2)。

本发明涉及一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于：分离纯化得到达格列净杂质1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)。

本发明涉及一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于：反应温度控制在5±1℃，后处理使用乙酸乙酯作为萃取溶剂进行萃取，通过无水硫酸钠进行脱水干燥处理，干燥过程温度控制在-10±1℃，并至少搅拌2h以上后静置0.5-1h，取上层悬浮液过滤，经过冷却的乙酸乙酯淋洗，水洗后得到化合物1。

目前该类反应过程主要采用正丁基锂在-78℃的环境下进行反应，反应条件较苛刻，且正丁基锂在使用和储存运输过程中极不安全。本发明采用更温和且同样高效，能够带来良好反应活性的Konchel型格式试剂异丙基氯化镁氯化锂来进行化合物3的碘-镁交换，从而进行与化合物4的偶联反应。

其优选过程及结构如表1所示。

表1不同反应条件对反应结果的影响