[发明专利]16(S)-伊洛前列腺素的制备方法及应用

说明书

本发明提供一种式I(4R)的制备方法，在两阶段重结晶中，从式I所示化合物的外消旋混合物中分离得到式I(4R)所示化合物。所述方法的生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产，并且得到的式I(4R)所示化合物可以用于制备16(S)‑伊洛前列腺素。

技术领域

本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种用于制备16(S)-伊洛前列腺素的新中间体及其制备方法和应用。

背景技术

伊洛前列素(iloprost)是一种人工合成的前列环素类似物。具有以下药理学作用：抑制血小板聚集、血小板粘附及其释放反应；扩张小动脉与小静脉；增加毛细血管密度以及降低微循环中存在的炎症介质如5-羟色胺或组胺所导致的血管通透性增加；促进内源性纤溶活性；抗炎作用，如抑制内皮损伤后白细胞的粘附以及损伤组织中白细胞的聚集，并减少肿瘤坏死因子的释放；吸入后可直接扩张肺动脉血管床，可持续降低肺动脉压力与肺血管阻力，增加心输出量，使混合静脉血氧饱和度得到明显改善。伊洛前列素的临床应用主要治疗中度原发性肺动脉高压。

伊洛前列素为非单一异构体药物 (16(S)-iloprost: 16(R)-iloprost = 1: 1混合物)。据文献Biochim.Biophys.Acta 1988, 942, p220-226; Prostaglandins 1992,43, p255-261报导，其中16(R)-iloprost生物活性极低，主要起效部分为16(S)-iloprost。FDA曾建议原研厂应分离有效的单一异构体作为新药申请，但由于其单一异构体合成难度极大，手性纯度难于满足要求，最终仅以混合物形式上市。

16(S)-iloprost 16(R)-iloprost

iloprost和16(S)-iloprost合成路线如下：

由手性中间体IV与TBS-coreylactone醛可以合成16(S)-iloprost，其中手性中间体IV通过以下途径合成：丙酰氯与手性试剂合成得到苯甲基取代的恶唑烷酮，利用该试剂的高选择性与1-碘-2-丁炔反应得到取代的手性恶唑烷酮，后经过三步反应得到手性中间体IV，其中后三步反应每一步均要经过柱色谱纯化才可以得到手性纯度合格的中间体IV，整个过程条件复杂，耗时长，效率低。

而rac-IV的合成较为简单，且只需要将反应得到的rac-IV粗品经过快速柱色谱纯化后即可用于iloprost的合成。

因此，本领域需要开发一种生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的关键手性中间体化合物，以及使该中间体适用于合成16(S)-iloprost。

发明内容

本发明的目的在于提供本式I(4S)所示化合物的制备方法，此中间体可以合成16(S)-伊洛前列腺素。

在第一方面，本发明提供一种16(S)-伊洛前列腺素的合成方法，所述方法包括以下步骤：

1) 在如下所示的两阶段重结晶中，从式I所示化合物的外消旋混合物中分离得到式I(4S)所示化合物；

和

2) 利用步骤1)得到的式I(4R)所示化合物合成得到16(S)-伊洛前列腺素。

在具体的实施方式中，第一阶段的重结晶包括以下步骤：

步骤a1：将中间体rac-I 溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；